Índice
Com o avanço da biotecnologia, diagnosticar condições genéticas de forma eficaz e de forma precoce, vem se tornando cada vez mais acessível através do sequenciamento de DNA. No entanto, o sequenciamento genético pode responder mais do que o propósito inicial do exame. Neste cenário, especialistas do Colégio Americano de Genética Médica e Genômica (ACMG) divulgaram recentemente uma lista atualizada de genes que o grupo recomenda que seja analisada durante os exames de sequenciamento genético, os genes de achados secundários.
O que são achados secundários?
Os testes genéticos representam a mais recente e precisa ferramenta para diagnosticar a causa de uma condição genética de indivíduos. Quando o paciente já apresenta um quadro clínico com sintomas conhecidos, o exame de sequenciamento genético é direcionado a um ou mais genes associados para confirmar a condição. Por outro lado, quando o paciente apresenta sintomas que não são conhecidamente associados a alguma causa genética, o ideal é realizar o sequenciamento do exoma, regiões que possuem a instrução para sintetizar proteínas, ou do genoma completo.
Nesse cenário, em um sequenciamento de exoma ou genoma completo, muitas outras informações genéticas podem ser obtidas que não estejam diretamente relacionadas ao propósito principal do exame. Essas descobertas são chamadas achados secundários ou achados incidentais. No contexto de um exame de sequenciamento, um achado secundário poderia ser, por exemplo, a identificação de uma variante de um gene de susceptibilidade ao câncer de mama, sendo que o exame seria originalmente realizado para outro propósito.
Por que incluir achados secundários nos exames?
Um dos principais objetivos de reportar achados secundários em exames clínicos está na possibilidade de realizar tratamentos precoces para doenças que ainda não se manifestaram e que representam grande risco futuro. Com isso, seria possível reduzir consideravelmente a morbidade e mortalidade de pacientes diagnosticados. Por isso, um grupo de especialistas do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), desenvolveu uma lista de genes de achados secundários que o grupo recomenda que faça parte do conteúdo genético analisado nos exames de sequenciamento.
Em 2013, a ACMG divulgou o primeiro documento com a lista de genes de achados secundários e as políticas de recomendação, que foi atualizado em 2017 e, mais recentemente, em 2021. No relatório, a ACMG estabeleceu que laboratórios clínicos que realizem sequenciamento de exoma ou genoma devem relatar variantes patogênicas conhecidas ou patogênicas esperadas, em um conjunto definido de genes, mesmo quando não relacionado ao motivo médico original para o teste.
Os membros do grupo nomeado Secondary Findings Maintenance Working Group (Grupo de manutenção de achados secundários), consideraram vários aspectos do fenótipo associado para avaliar os genes. Entre os principais aspectos estão a capacidade de ação do gene, a severidade da condição, a frequência que o gene é expresso e o impacto e disponibilidade de tratamentos.
Lista mínima de genes de relevância clínica
Para manter com uma quantidade administrável de genes, chamada de “lista mínima”, o grupo levou em consideração vários aspectos. Entre eles, evitar a inclusão de distúrbios que poderiam ser diagnosticados clinicamente sem a necessidade de exame genético, distúrbios em que o momento do diagnóstico não é crítico para a eficácia de tratamento e distúrbios que são influenciados pelo estilo de vida, como por exemplo o uso de substâncias químicas.
A inclusão ou exclusão de genes na lista passa por diversos processos, desde indicações de genes candidatos, a longos processos de revisão com comitês de especialistas. Para uma melhor avaliação dos genes candidatos, os membros da SFWG são divididos de acordo com sua experiência em 4 subgrupos: câncer hereditário, erros inatos do metabolismo (IEM), cardiovascular ou diversos. Os genes selecionados pelos subgrupos são posteriormente avaliados e revisados pelo grupo completo da SFWG.
Lista SF v3.0
Atualmente, a lista de achados secundários, nomeada SF v3.0, desenvolvida pelo SFWG é composta por 73 genes. Nenhum gene foi excluído entre a lista anterior, v.2.0 divulgada em 2017 e a atual. Na lista divulgada recentemente, os seguintes genes e seus respectivos fenótipos associados foram incluídos:
- Genes relacionados ao câncer:
– MAX : paraganglioma hereditário / feocromocitoma
–PALB2 : câncer de mama hereditário
–TMEM127: paraganglioma hereditário / feocromocitoma
- Genes relacionados a doenças cardiovasculares:
– CASQ2: taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica
– FLNC: cardiomiopatia
– TRDN : taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica e Síndrome do QT longo
– TTN: cardiomiopatia
- Genes relacionados a erros inatos do metabolismo:
– BDT: deficiência de biotinidase
– GAA: doença de Pompe
- Genes relacionados a diversos fenótipos:
-ACVRL1:Telangiectasia hemorrágica hereditária
–ENG: Telangiectasia hemorrágica hereditária
–HFE: hemocromatose hereditária (HFE p.C282Y- apenas em homozigose)
-HNF1A – diabetes em jovens (MODY3)
–RPE65/RPE65: retinopatia relacionada
Dentre os motivos da seleção desses genes na lista de descobertas secundárias estão o risco de morte súbita para doenças com tratamentos disponíveis, características fenotípicas pouco específicas com a possiblidade de tratamentos eficazes para adultos e crianças e disponibilidade de tratamento de terapia gênica que são mais eficazes nas fases iniciais da progressão da doença.
Recomendações para achados secundários
Embora reportar achados secundários possa permitir o diagnóstico precoce de patologias e assim evitar o seu desenvolvimento, considerações éticas devem continuar sendo aplicadas. Para isso, o SFWG recomenda algumas políticas para achados secundários. Entre elas estão:
- O paciente que realizar o exame de sequenciamento tem o direito por optar ou não por receber o resultado da lista de achados secundários
- A opção de receber os achados secundários deve ser oferecida independentemente da idade do paciente. No entanto, em caso de crianças que apresente risco de desenvolver patologias quando adultos, é importante priorizar o recebimento dos achados secundários.
- Para qualquer indivíduo que receba os resultados da SF deve ser fornecido aconselhamento genético, com o objetivo de discutir os tipos de resultados possíveis, as limitações do teste e implicações médicas referentes ao resultado.
A lista de achados secundários será atualizada anualmente
Devido ao avanço progressivo de estudos de genética e maior acesso ao sequenciamento de DNA, o SFWG recomenda que a partir de agora a lista de genes SF seja atualizada anualmente. Além disso, atualizações intermediárias podem ser realizadas se forem identificadas alterações urgentes que possam impactar no atendimento ao paciente.
As informações completas dos genes que fazem parte da lista de achados secundários v3.0 e das políticas recomendadas pelo SFWG estão disponíveis na página do Colégio Americano de Genética Médica e Genômica.
Referências:
Miller, D.T., Lee, K., Chung, W.K. et al. ACMG SF v3.0 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41436-021-01172-3
Miller, D.T., Lee, K., Gordon, A.S. et al. Recommendations for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing, 2021 update: a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41436-021-01171-4
