tratamento de câncer de mama

Genômica: diagnóstico e tratamento de câncer de mama

A análise genômica tornou-se nos últimos anos parte do atendimento para muitas pacientes com câncer de mama

Câncer é o conjunto de mais de 100 doenças causadas pelo crescimento desordenado de células que invadem tecidos e órgãos e podem se espalhar para outras regiões do corpo resultando em metástase. Essas células se dividem rapidamente formando tumores (acúmulo de células cancerosas) ou neoplasias malignas.

No ano de 2018, a Organização Mundial da Saúde (OMS) estimou cerca de 18,1 milhões de pessoas no mundo diagnosticadas com câncer e 9,6 milhões mortes pela doença.

O câncer representa cerca de 30% das mortes causadas por doenças não transmissíveis diretamente de uma pessoa para outra em adultos com idades entre 30-69 anos.

O mais frequente é o câncer de pulmão (11,6% de todos os casos), seguido por câncer de mama feminino (11,6%) e câncer colorretal (10,2%).

O câncer é considerado uma doença do genoma e seu conhecimento foi impulsionado principalmente pelo rápido desenvolvimento em tecnologias para sequenciamento, resultando na identificação precoce de oncogenes e supressores de tumores, por exemplo.

Um importante avanço na tecnologia do sequenciamento foi o desenvolvimento de ferramentas computacionais que permitiram a análise do sequenciamento do exoma, sequenciamento do RNA e sequenciamento completo do genoma (WGS).

Essa tecnologia pode ser implementada na rotina clínica, apresentando relevância na oncologia e para muitas outras doenças. 

O câncer é uma doença dinâmica, que evolui com o acúmulo de vários tipos de mutações somáticas, alterações no número de cópias, fatores epigenéticos e variantes estruturais.

Essas mudanças podem ocorrer com predisposição genética, como os cânceres hereditários, que podem causar diversos padrões de genomas tumorais individuais.

Sabendo que o câncer é uma doença genômica, e combinando com as terapias direcionadas, atualmente a oncologia de precisão pode utilizar o exame do genoma dos pacientes e do genoma do tumor  para criar estratégias de diagnóstico, prognóstico e tratamento adaptados às necessidades de cada paciente, direcionando a droga-alvo, que provavelmente será efetiva. 

Mais de 15% dos pacientes com câncer de mama utilizam de terapia alvo, porém esse tipo de estratégia ainda está em desenvolvimento. O diagnóstico para câncer de mama inclui exame clínico, mamografia e ultrassom, biópsia para histopatologia, avaliação por biomarcadores e análise genética molecular.

Em alguns países, foram desenvolvidos algoritmos em combinação com fatores de risco para avaliação de risco clínico. Para pacientes dinamarquesas, por exemplo, além da utilização do algoritmo, faz-se o cálculo de um índice de taxa de mortalidade para auxiliar na decisão do tratamento de câncer de mama

O estudo do perfil molecular do carcinoma de mama permitiu a identificação dos perfis de expressão gênica, proposto por Perou et. al. (2000), baseada em estudos com cDNA microarray, que diferencia biologicamente e permite correlacionar os subtipos de câncer de mama que podem direcionar prognósticos e terapias específicas eficazes. Os estudos principais de classificação identificaram 5 subclasses:

  1. Superexpressão do HER2: fenótipo RH (receptor hormonal) negativo e HER2 (receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano) positivo. Caracterizado pela superexpressão de uma molécula dos receptores de fator de crescimento epidérmico (HER2). Apresentam boas respostas a drogas que bloqueiam a atividade do HER2.
  2. Luminal A (lumA): fenótipo RH positivo e HER2 negativo. Elevada expressão de genes expressos pelas células epiteliais luminais. Responde a terapia com antiestrogênico.
  3. Luminal B (lumB): fenótipo RH positivo e HER2 positivo. Baixa ou moderada expressão de genes expressos pelas células epiteliais luminais. Relacionado à recidiva tumoral.
  4. Basal: fenótipo RH negativo e HER2 negativo. Expressão de vários genes expressos nas células progenitoras ou células basais/mioepiteliais. Não possui alvo terapêutico definido. 
  5. Normallike: último grupo identificado com aumento da expressão de genes expressos pelo tecido adiposo e outros tipos de células epiteliais. Forte expressão de genes epiteliais basais e baixa expressão para genes do epitélio luminal. Atualmente, sua distinção ainda não é clara.

A análise genômica tornou-se nos últimos anos parte do atendimento para muitas pacientes com câncer de mama. Cerca de 5 a 10% dos cânceres de mama são hereditários, sendo a maior parte causada por mutações nos genes BRCA1 e BRCA2, presentes em aproximadamente 80 a 90% dos casos hereditários, mas também podem ser causadas por variantes patogênicas em outros genes, como TP53, STK11, ATM, BARD1, BLM, BRIP1, CDH1, CHEK2, PAL2, PMS2, entre outros. A identificação das variantes BRCA1 e BRCA2 patogênicas também são utilizadas para prever o risco de câncer de mama e ovário, e como uma orientação para a cirurgia de redução de risco, permitindo um procedimento cirúrgico mais personalizado. 

Encontrar uma correlação entre diagnóstico e o prognóstico do câncer de mama é importante para validar e assegurar o exame histopatológico clássico e analisar com segurança e reprodutibilidade das características biológicas do tumor. Um dos objetivos do estudo molecular do carcinoma de mama é encontrar alvos terapêuticos em subtipos de tumores. Até a década passada, as pacientes com câncer de mama eram tratadas de modo semelhante baseado em classificações morfológicas, que não eram suficientes para entender os desfechos clínicos diferentes. Portanto, um dos maiores desafios para os pesquisadores atualmente é melhorar o diagnóstico com o objetivo de direcionar terapias para o tratamento de cânceres.

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Referências Bibliográficas: 

[1] BERGER, Michael F.; MARDIS, Elaine R. The emerging clinical relevance of genomics in cancer medicine. Nature Reviews Clinical Oncology, v. 15, n. 6, p. 353-365, 2018.

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[4] HYMAN, David M.; TAYLOR, Barry S.; BASELGA, José. Implementing genome-driven oncology. Cell, v. 168, n. 4, p. 584-599, 2017.

[5] KUMAR-SINHA, Chandan; CHINNAIYAN, Arul M. Precision oncology in the age of integrative genomics. Nature biotechnology, v. 36, n. 1, p. 46-60, 2018.

[6] PEROU, Charles M. et al. Molecular portraits of human breast tumours. nature, v. 406, n. 6797, p. 747-752, 2000.

[7] ROSSING, Maria et al. Whole genome sequencing of breast cancer. Apmis, v. 127, n. 5, p. 303-315, 2019.

[8] VIEIRA, Daniella Serafin Couto et al. Carcinoma de mama: novos conceitos na classificação. Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia, v. 30, n. 1, p. 42-47, 2008.

[9] WHO – World Health Organization. Report on cancer: setting priorities, investing wisely and providing care for all. Geneva: World Health Organization; 2020. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

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