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Câncer de pele: quais são os genes relacionados?

O câncer de pele é o tipo mais comum de câncer no mundo. Saiba como identificar e quais são os genes relacionados a seu desenvolvimento!

O câncer de pele, também chamado de carcinoma cutâneo, é o tipo de câncer mais frequentemente encontrado na população brasileira. Dados do Instituto Nacional de Câncer (INCA) indicam que, em 2020, mais de 180 mil novos casos de câncer de pele foram diagnosticados no Brasil.

Saiba mais sobre os tipos de câncer de pele, como identificar os sintomas e quais são genes relacionados a doença!

Tipos de câncer de pele: melanoma e não melanoma

Segundo o INCA, o câncer de pele é responsável por 30% de todos os diagnósticos de câncer do país.

Quais são os tipos de câncer de pele?

Existem dois tipos principais de câncer de pele:
Melanoma: Câncer que tem sua origem nas células produtoras de melanina, chamadas de melanócitos; 
Não melanoma: Se refere a todos os outros tipos de câncer de pele que não têm sua origem a partir dos melanócitos. 

Cerca de 97% dos casos de câncer de pele diagnóstiicados correspondem ao “câncer de pele não melanoma” (CPNM ou carcinomas de queratinócitos).

Esse tipo de câncer é, majoritariamente, composto pelo Carcinoma Basocelular e pelo Carcinoma de Células Escamosas. Suas características celulares, bem como as do melanoma, podem ser vistas na figura abaixo:

Tipos de câncer de pele: melanoma e não melanoma
Representação esquemática dos três tipos mais comuns de câncer de pele

Quase todos os casos de câncer de pele são curáveis quando detectados e tratados em seus estágios iniciais. Isso inclui o melanoma, que embora tenha maior tendência de originar metástases, possui uma taxa de sobrevida relativa em cinco anos de 99%, quando detectado antes da formação de tumores secundários.

Sintomas e sinais do câncer de pele

O estágio no qual o câncer de pele é diagnosticado é um fator muito importante para o prognóstico da doença. Dessa forma, consultas regulares com um médico dermatologista são a melhor forma de garantir a detecção de um câncer de pele em seu estágio inicial.

Além disso, alguns sinais e sintomas servem como um alerta de que é hora de procurar este profissional, tornando imprescindível a boa atenção com a saúde de nossa própria pele. Os principais sinais e sintomas iniciais do Câncer de Pele Não Melanoma são:

  • Manchas (nevus) que coçam ou ardem;
  • Manchas que descamam ou sangram;
  • Feridas que não cicatrizam.

Os sinais observados nas manchas produzidas por melanomas são diferentes daqueles observados no câncer de pele não melanoma, podendo ser reconhecidos pela regra do ABCDE:

  • Assimetria: as duas metades da mancha são diferentes;
  • Bordas irregulares: os contornos da mancha são irregulares, borrados;
  • Cor variável: presença de mais de uma cor na mancha;
  • Diâmetro: as manchas têm diâmetro maior que 6mm;
  • Evolução: as manchas mudam de cor, tamanho ou forma.
câncer de pele melanoma
Exemplo de mancha assimétrica

Causas e fatores de risco do câncer de pele

A principal causa de todos os tipos de câncer de pele é a exposição aos raios solares (radiação ultravioleta) de maneira desprotegida. Os raios ultravioletas induzem mutações específicas no DNA das células da pele, tornando-as mais suscetíveis à formarem neoplasias malignas.

A exposição sem proteção aos raios UV é especialmente danosa nas duas primeiras décadas da vida. Além disso, a utilização de câmaras de bronzeamento artificial aumenta igualmente o risco, uma vez que suas lâmpadas também emitem luz no comprimento de onda ultravioleta.

O fenótipo de um determinado indivíduo também constitui um fator de risco para o câncer de pele. Aqueles com pele e olhos claros que, quando expostos ao sol, normalmente queimam-se ao invés de se bronzearem, possuem um risco maior de desenvolvimento de câncer de pele.

Isso não significa, entretanto, que pessoas  com tom de pele escura estão livres do risco de aparecimento deste tipo de câncer. Pelo contrário, pessoas de pele negra possuem maiores chances de desenvolvimento de melanomas das extremidades, uma forma grave da doença.

A imunossupressão também constitui um fator de risco importante, uma vez que esta condição aumenta a probabilidade de desenvolvimento de CPNM em dezenas de vezes. Estima-se que até metade de todos os pacientes imunossuprimidos desenvolvam algum tipo de câncer de pele após a segunda década deste tipo de terapia medicamentosa.

Por fim, como veremos a seguir, algumas formas do câncer de pele são causadas por heranças genéticas, enquanto o risco de aparecimento de outras formas é elevado pela presença de determinadas variantes genéticas.

A genética no câncer de pele

De certa maneira, todas as manifestações do câncer possuem raízes genéticas. O DNA contém todas as informações necessárias para que as células dividam-se e executem as funções necessárias ao bom funcionamento do organismo.

Ao sofrer mutagênese, entretanto, proto-oncogenes (responsáveis pela proliferação celular) podem ser super ativados, enquanto genes supressores do tumor (responsáveis pela inibição da divisão celular) podem ser inativados.

Além disso, as mudanças epigenéticas capazes de desregular genes importantes para a supressão tumoral, também possuem um papel central na malignidade do câncer de pele.

radiação ultravioleta câncer de pele
A radiação ultravioleta causa mutações genéticas principalmente a partir da formação de dímeros e pela geração de radicais livres (Espécies Reativas do Oxigênio).

Mutações genéticas são frequentemente observadas em todos os tipos de câncer, inclusive os de pele. Alguns dos genes mutados mais encontrados em pacientes com câncer são:

  • p53;
  • Família de genes INK4;
  • PTEN.

Entretanto, como veremos a seguir, mutações de genes específicos são constantemente encontradas em formas específicas do câncer de pele.

Genes envolvidos com o desenvolvimento do Melanoma

Como colocado anteriormente, melanomas podem ser herdados de maneira autossômica dominante por descendentes de ambos os sexos. Na verdade, entre 5% e 10% de todos os casos de melanoma são adquiridos de maneira hereditária.

Nestes casos, também denominados ‘melanomas familiares’, as mutações no gene CDK2A (também chamadas de mutações p16) são particularmente comuns. Cerca de 40% de todos os casos de melanoma familiar estão relacionados com as mutações neste gene, responsável por codificar as proteínas supressoras de tumor INK4K e ARF.

A família de genes que codificam quinases dependentes de ciclinas (CDKs), em geral, tem um papel importante no desenvolvimento de melanomas. Sendo assim, as mutações no gene CDK4 aumentam o risco de desenvolvimento do melanoma de maneira similar ao gene CDK2A.

Mutações em alguns outros genes também são utilizadas como biomarcadores de risco na investigação clínica dos melanomas hereditários e esporádicos, como é o caso dos genes TERT, PTEN, BRAF1 e BAP1, sendo este último frequentemente observados em melanomas metastáticos.

Genes envolvidos com o desenvolvimento do Carcinoma Basocelular

O mais importante gene envolvido na patogênese do Carcinoma Basocelular é chamado de PTCH1, cujas variações patogênicas são observadas em até 30% de todos os casos deste tipo de câncer.

Este gene é responsável por codificar uma enzima capaz de inibir a Proteína Sonic Hedgehog e sua via de sinalização, cuja função primordial é a proliferação celular. Dessa maneira, a perda ou a diminuição da expressão das proteínas codificadas a partir do gene PTCH1 possui grande potencial de transformação neoplásica, o que é confirmado na prática pela literatura.

Variantes patogênicas de outros genes também são observados em menor escala nos pacientes de Carcinoma Basocelular, como é o caso dos genes PTCH2, SUFU e BAP1.

Genes envolvidos com o desenvolvimento do Carcinoma de Células Escamosas

Como explicado anteriormente, as mutações do gene supressor de tumor p53 possuem implicações no câncer humano de uma maneira ampla. A função primordial da proteína codificada por esse gene é a de regular negativamente o ciclo celular, pausando-o na fase G1.

Dessa forma, esse mecanismo é importante para impedir a proliferação descontrolada de queratinócitos, o que não acontece quando mutações causadas por raios ultravioletas impedem que tal proteína seja expressa. Estas mutações são encontradas em até 90% dos pacientes com Carcinoma de Células Escamosas.

Adicionalmente, as mutações dos genes NOTCH1 e NOTCH2 também são de grande importância para este tipo de câncer de pele, sendo observadas em aproximadamente 75% dos pacientes.

Estes genes podem atuar como proto-oncogenes ou como supressores do tumor, a depender do contexto celular e da via de sinalização a ser ativada por eles. 

Uma vez que as mutações neste par de genes são frequentemente observadas logo no início da doença, cientistas estudam formas de incluí-las em painéis de risco poligênico.

A importância do sequenciamento genético no diagnóstico do câncer de pele

De maneira geral, o diagnóstico do câncer de pele envolve duas etapas: uma clínica, na qual o dermatologista suspeita de algum nevus, e uma laboratorial, na qual é realizada uma biópsia para a confirmação da malignidade do tumor. 

O sequenciamento genético, portanto, não é uma ferramenta de diagnóstico convencional. Isso não significa, entretanto, que existam poucas utilidades para o sequenciamento quando o assunto é câncer de pele.

A identificação de mutações somáticas em genes utilizados como biomarcadores é uma parte essencial da medicina personalizada.

Em função disso, a análise de variantes é instrumental no prognóstico do câncer de pele, podendo ser utilizada tanto para predição do risco metastático quanto do risco de reincidência de um tumor que já tenha sido removido.

Por fim, com o surgimento de terapias-alvo, selecionadas a partir da presença de determinadas mutações no genoma do paciente, o sequenciamento se faz imprescindível para que o médico saiba direcionar o tratamento mais adequado possível para cada caso. 

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Conclusão

O câncer de pele é o tipo de câncer mais comum no Brasil e no mundo. Os três principais tipos de câncer de pele são o Carcinoma Basocelular, o Carcinoma de Células Escamosas e o Melanoma, sendo este último o com maior tendência à formação de metástases.

A principal causa do câncer de pele é a exposição desprotegida à radiação ultravioleta, seja do sol ou de câmaras de bronzeamento artificial, hoje proibidas no Brasil. Os fatores de risco para o câncer de pele incluem a cor da pele, a imunossupressão e o histórico familiar da doença.

Os sinais e sintomas são diferentes para o câncer não melanoma e para o melanoma. As visitas regulares ao dermatologista e a atenção com a própria pele constituem a melhor forma de identificar um câncer de pele em seus estágios iniciais, fazendo com que a chance de cura seja altíssima.

Assim como em qualquer outro câncer, os fatores genéticos são determinantes. A análise de variantes genéticas é uma parte muito importante da medicina de precisão, fazendo com que a identificação de determinadas mutações gere prognósticos e tratamentos personalizados para cada caso de câncer de pele.

Referências

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