Doença de Fabry: Gene GLA, Alfa-galactosidase A e Diagnóstico

A Doença de Fabry é um Erro Inato do Metabolismo, causada pela deficiência parcial ou total do catabolismo de determinados lipídeos. Entenda!

A Doença de Fabry é um doença genética rara causada por variante patogênica do gene GLA, que afeta a função da enzima α-Gal A. A doença se encaixa no grupo de distúrbios do Armazenamento Lisossomal, organelas que podem ser entendidas como o trato digestivo básico das célula, que quando afetadas podem levar a um estado patológico por comprometer mecanismos fisiometabólicos.

Ficou interessado? Continue a leitura! Neste texto sobre Doença de Fabry abordamos suas principais características, sintomas, diagnóstico e tratamento, bem como aspectos relevantes envolvendo a genética da condição.

O que é a Doença de Fabry?

A Doença de Fabry (DF) é um Erro Inato do Metabolismo, caracterizada pela deficiência ou ausência da enzima 𝝰-Galactosidase A (α-Gal A), codificada pelo gene GLA do cromossomo X (Xq22.1). Ou seja, esta é uma doença de caráter monogênico.

Esta enzima é responsável pelo catabolismo de glicoesfingolipídeos, que são as gorduras mais abundantes na membrana celular. De maneira específica, a α-Gal A controla o metabolismo das Globotriaosilceramidas (Gb3).

A presença de variantes patogênicas no gene GLA resulta no acúmulo patológico do substrato enzimático (Gb3) em diferentes órgãos, como rins, coração, cérebro e olhos, causando-os danos progressivos que culminam em sua falência.

Estas variantes estão associadas, em sua maioria, à mutações do tipo missense no gene GLA, ainda que mutações nonsense, deleções e inserções também possam ser observadas nos casos de DF.

Embora tais variantes possam ser adquiridas em casos raros, elas são majoritariamente herdadas por um padrão de herança recessivo ligado ao cromossomo sexual X.

Em função disso, homens geralmente são afetados mais severamente quando em comparação com mulheres, uma vez que estes podem herdar a mutação em homozigose. Nestes casos, os homens desenvolvem sintomas e complicações mais cedo na vida.

Fenótipos e sintomas da Doença de Fabry

A Doença de Fabry pode ser classificada em dois fenótipos: tipo 1, chamado de  “clássico”, e o tipo 2, chamado de “de início tardio”. Ambos os tipos causam insuficiência renal, doença cardíaca e morte prematura.

Estima-se que a doença de Fabry tipo 1 afete aproximadamente 1 em 40.000 pessoas, enquanto o fenótipo tipo 2 é mais frequente, afetando cerca de 1 em 1.500 – 4000 pessoas, a depender da população. 

Doença de Fabry Tipo 1: Clássico

Homens tipo 1 têm pouca ou nenhuma atividade enzimática α-Gal A funcional e acúmulo acentuado de GL-3/Gb3 e glicolipídios relacionados nos capilares e pequenos vasos sanguíneos que causam os principais sintomas na infância ou adolescência. 

Os principais sintomas da Doença de Fabry tipo 1 são: 

  • Dor intensa e queimação nas mãos e nos pés (acroparestesia);
  • Erupções cutâneas avermelhadas ou azuis;
  • Sudorese ausente ou diminuída;
  • Dor, cólicas abdominais e movimentos intestinais frequentes; 
  • Distrofia característica nas córneas;

Com o aumento da idade, a deposição sistêmica de GL-3/Gb3, particularmente no coração, causa arritmias, hipertrofia ventricular esquerda e cardiomiopatia hipertrófica.

Nos rins, causa proteinúria e insuficiência renal. Também pode causar doenças cerebrovasculares, como episódios isquêmicos transitórios e acidentes vasculares cerebrais.

Doença de Fabry tipo 2: Início Tardio

Em contraste, homens com o fenótipo Tipo 2, têm atividade α-Gal A residual e não apresentam os mesmos sintomas que pacientes do Tipo 1. Eles têm uma infância e adolescência essencialmente normais e geralmente são diagnosticados com doença renal e/ou cardíaca entre os 30 e 70 anos.

Não há distinção fenotípica em mulheres. A classificação é baseada em mutações, história familiar, características clínicas e bioquímicas. O curso da doença costuma ser diversificado e sua severidade é variável.

Diagnóstico

O diagnóstico clínico do fenótipo tipo 1 envolve a avaliação do histórico familiar, exame físico, achados clínicos e bioquímicos, testes genéticos e exames de imagem.

Nas pessoas com Doença de Fabry tipo 2, o diagnóstico muitas vezes é realizado na idade adulta, quando a doença cardíaca e/ou renal se manifesta, com exame genético para detectar a mutação no GLA.

Muitos homens com o fenótipo de início tardio são diagnosticados pela triagem de pacientes em clínicas de hemodiálise, e em episódios de doenças cardíacas e de AVC. 

Em homens com suspeita da doença, a atividade de α-Gal A deve ser medida. A atividade de α-Gal A < 1% é altamente sugestiva para o diagnóstico da doença de Fabry clássica. 

Em mulheres, o diagnóstico é realizado com precisão apenas pela detecção da mutação específica do gene GLA. No entanto, mesmo na presença de sinais clínicos, a atividade de α-Gal A é variável e pode estar dentro da faixa normal. 

Já o diagnóstico pré-natal pode ser feito com 15 semanas de gravidez por análises da enzima α-Gal A e mutação GLA obtidas através por amniocentese ou também pode ser triado de maneira não invasiva, por NIPT, quando a mutação familiar é conhecida.

Após o diagnóstico, deve ser realizada uma avaliação inicial do envolvimento de órgãos, seguida de monitoramento anual em homens e a cada 2-3 anos em mulheres. Em homens com fenótipo de início tardio, os procedimentos de monitoramento devem ser focados nos órgãos afetados e o período de avaliação deve ser determinado caso a caso. 

Tratamento

Pacientes com doença de Fabry necessitam de um plano de tratamento abrangente e multidisciplinar que inclua medicamentos específicos que visam normalizar o acúmulo de substrato enzimático, bem como medicamentos adjuvantes que abordam o comprometimento do órgão-alvo.

A doença de Fabry pode ser tratada com a Terapia de Reposição Enzimática (TRE), na qual uma enzima sintética é administrada por via intravenosa. O TRE substitui a enzima defeituosa e reduz o acúmulo de glicolipídios nas células de todo o corpo.

A TRE alivia a dor neuropática ao retardar ou prevenir o declínio da função renal, especialmente quando iniciada antes de uma lesão renal extensa. O acúmulo de GL-3/Gb3 no rim é removido por vários tipos celulares nesse tratamento.

O início precoce da terapia enzimática recombinante é especialmente crítico em homens com o fenótipo tipo 1. Atualmente, a TRE é sugerida para homens clássicos do tipo 1 com sinais clínicos em qualquer idade ou, se assintomáticos, aos 15 anos de idade. 

Duas formas da enzima recombinante estão disponíveis: agalsidase alfa e agalsidase beta e várias formulações diferentes de enzimas recombinantes estão sendo testadas em humanos.

Uma alternativa, é a terapia oral com migalastat para adultos com doença de Fabry, aprovada na União Europeia (2017) e nos Estados Unidos (2018). Migalastat é uma chaperona que pode se ligar a mutações específicas, estabilizá-las e aumentar sua atividade enzimática residual.

Terapias adjuvantes

A terapia adjuvante para a acroparestesia inclui doses diárias baixas de difenilhidantoína, carbamazepina ou neurontina. A hemodiálise e o transplante renal podem ser necessários em pacientes com comprometimento renal.

Por fim, é importante ressaltar que o aconselhamento genético é altamente recomendado tanto para indivíduos afetados quanto para aqueles com histórico familiar para a doença, especialmente mulheres, que podem ser assintomáticas durante a idade reprodutiva.

Conclusão

A doença de Fabry leva a uma variedade de manifestações clínicas com complicações potencialmente fatais, além de um impacto considerável na qualidade de vida do paciente. Mulheres geralmente têm doença mais leve com início tardio, mas em alguns casos podem desenvolver a doença na sua forma grave, semelhante a homens com fenótipo tipo 1.

O diagnóstico precoce e o manejo correto da doença representam uma estratégia promissora para reduzir danos aos órgãos, morbidade e mortalidade prematura na idade adulta.

Embora passos importantes tenham sido dados para melhorar o tratamento da doença de Fabry, a cura ainda não é uma realidade. O tratamento com chaperonas pode ser uma abordagem adequada em alguns casos.

A terapia de reposição enzimática também é recomendada, mas os altos custos das terapias individuais atualmente constituem uma barreira importante para essa abordagem.

Referências

Fabry Disease. NIH. Disponível em: https://www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/fabry-disease. Acesso em: 23 de abril de 2023.

Fabry Disease. NORD. Disponível em: https://rarediseases.org/rare-diseases/fabry-disease/. Acesso em: 23 de abril de 2023.

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