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Estima-se que pacientes com doenças raras constituem mais de 10% da nossa população, o que resulta em aproximadamente 350 milhões de pacientes afetados no mundo todo. De todas as doenças raras, 80% são doenças genéticas de diagnóstico complexo, e que muitas vezes são subdiagnosticadas justamente pela falta de conhecimento. Além disso, se um paciente apresenta uma doença rara, existe a possibilidade de um diagnóstico equivocado, uma vez que muitos sintomas podem se sobrepor e ser comuns entre diferentes doenças.
Com o avanço de inúmeras tecnologias, tem sido cada vez mais possível diagnosticar corretamente as doenças genéticas. Estima-se que existam mais de 7.000 doenças raras, a maioria caracterizada por herança mendeliana, e ainda sem tratamentos específicos disponíveis. Dentre as tecnologias que têm auxiliado no diagnóstico dessas doenças complexas, temos as tecnologias de sequenciamento de DNA, e também as tecnologias de reconhecimento facial, que utilizam inteligência artificial auxiliar no diagnóstico preciso.
Doenças raras em números
Os critérios de elegibilidade para caracterização de doenças raras são, mais comumente, aqueles utilizados por agências reguladoras de drogas para incentivar e financiar o desenvolvimento de terapias para essas doenças. Essa definição pode variar em cada região, como por exemplo, uma doença rara nos Estados Unidos é considerada aquela que afeta menos de 200.000 pessoas, já na União Europeia, uma doença rara é aquela que afeta 1 em cada 2.000 pessoas. No Brasil, estima-se que as doenças raras representam entre 3,2 a 13,2 milhões de indivíduos.
Além disso, é importante pensar que algumas doenças podem ser raras para uma determinada população, mas não para outras. Por exemplo, a doença de Tay-Sachs é rara na população geral, mas tem uma frequência de 1/25 em judeus Ashkenazi. De fato, o conceito de raro depende do ponto de vista.
Caracterizando doenças raras
Doenças raras são basicamente aquelas causadas por variantes genéticas específicas, ao contrário das outras doenças onde o componente genético geralmente tem impacto menor do que o meio ambiente. Todas as doenças raras compartilham desafios clínicos, e muitas vezes, o diagnóstico pode ser demorado ou até mesmo inadequado, dificultando o tratamento do paciente.
Quase todas as doenças genéticas são doenças raras, mas nem todas as doenças raras são genéticas. Por exemplo, algumas doenças infecciosas como as doenças autoimunes, ou até mesmo câncer, são consideradas doenças raras.
A complexidade do diagnóstico vai além: Sabe-se que diferentes variantes patogênicas no mesmo gene podem ter consequências diferentes, e então, as variantes devem ser relacionadas a diferentes doenças que, mais importantemente, necessitarão de tratamentos diferentes.
Muitos dos sinais que caracterizam uma doença rara podem ser observados já ao nascimento, ou ainda na infância. No entanto, aproximadamente 50% das doenças raras surgirão somente na idade adulta, como por exemplo a doença de Huntington, doença de Crohn, entre outras.
Tratando as doenças raras
Ao longo dos anos, a indústria tem focado no desenvolvimento de terapias de pequenas moléculas. No entanto, com o aumento do conhecimento das bases genéticas das doenças raras, tem sido possível propor novas abordagens terapêuticas.
Possibilidades como terapias baseadas em proteínas (proteínas, peptídeos e anticorpos), oligonucleotídeos antisense (ASOs), RNAs de interferência (siRNAs), e terapias celular e gênica. Basicamente, as diferentes abordagens terapêuticas diferem na habilidade de atuar sobre mecanismos moleculares da doença, e/ou alcançar certos compartimentos celulares.
Terapia baseada em pequenas moléculas
Apesar de haver algumas preocupações em relação a esse tipo de terapia, as pequenas moléculas constituem a abordagem terapêutica melhor estabelecida para o tratamento de doenças em geral, especialmente as doenças raras. Esse tipo de terapia é extremamente interessante pois possui diversas possibilidades de administração, controle de dosagem, estabilidade, escala de síntese e geralmente, baixo custo de produção.
Diversos estudos têm permitido o desenvolvimento de novas moléculas bioativas, com novas tecnologias, para que possam ser cada vez mais específicas e precisas. Para as doenças raras, a causa molecular é geralmente bem caracterizada. Algumas tecnologias recentes, como por exemplo as células tronco pluripotentes induzidas (iPSCs), tecnologias de edição gênica como CRISPR, e os organóides, têm permitido o desenvolvimento de modelos celulares de doenças com importante relevância translacional na busca por possíveis alvos terapêuticos.
As aprovações clínicas das terapias baseadas em pequenas moléculas são muito importantes, uma vez que essas moléculas podem alcançar praticamente qualquer tecido de interesse. Pequenas moléculas podem ter como alvo a códons de parada, ou ainda podem aumentar os níveis de proteínas para compensar a falta de algum produto proteico, por exemplo.
Talvez o maior desafio seja justamente encontrar a molécula ideal, que exerça um efeito farmacológico e uma excelente farmacocinética, mas com poucos alvos inespecíficos. O entendimento dos mecanismos que envolvem doenças raras pode auxiliar na abordagem terapêutica partindo da combinação de diferentes moléculas, e conforme o rastreamento dos fenótipos de doenças avança, muitas das drogas já conhecidas, seguras e bem toleradas para uma determinada condição podem ser redirecionadas para tratar uma doença diferente.
Terapias com anticorpos
Os anticorpos exercem sua função modulando vias de sinalização, recrutando células ou proteínas para sítios específicos, carregando citocinas, neutralizando ou modulando fatores circulatórios. A primeira terapia com anticorpos monoclonais (mAb) foi aprovada em 1986 para o tratamento da rejeição de aloenxerto de órgão, e desde então, essa classe de terapia tem crescido cada vez mais, sendo fundamental no tratamento de alguns tipos de doenças como câncer e doenças imunológicas.
Após anos de melhorias, a produção de anticorpos é bem estabelecida hoje, sendo possível desenvolver anticorpos com as características desejadas para cada tipo de aplicação específica. O número de terapias baseadas em mAbs, aprovadas para doenças raras fora do campo da oncologia, ainda é limitado, mas apresenta um enorme potencial para alvos terapêuticos específicos
Uma das maiores vantagens das terapias com anticorpos é a sua enorme especificidade, o que limita a toxicidade por alvos inespecíficos. Essa característica é extremamente relevante no tratamento de doenças raras, uma vez que esse tipo de doença geralmente envolve o uso de abordagens terapêuticas administradas a longo prazo. Além disso, esse tipo de tratamento permite que a administração da droga seja mais espaçada, pois são altamente estáveis in vivo.
A abordagem terapêutica com anticorpos ainda não é explorada ao seu máximo. Algumas limitações, como o tamanho das moléculas, dificulta o alcance a alguns tipos de tecidos e células. Além disso, o custo de produção desse tipo de droga ainda é proibitivo. No entanto, espera-se que com o avanço nas tecnologias de inteligência artificial, seja possível compreender o mecanismo de ação de mAbs bem caracterizados e relacionar com a informação de vias de sinalização implicadas em doenças raras.
Terapia de reposição da proteína
As terapias que se baseiam na reposição de proteínas tem sido há muito tempo um problema no tratamento de doenças raras associadas à perda de função de uma proteína específica. Tem sido observadas inovações nos últimos anos, evoluindo de produtos derivados de plasma para proteínas recombinantes com características superiores.
As enzimas utilizadas para o tratamento de doenças raras são proteínas recombinantes, que apresentam alto grau de homologia com as enzimas humanas. Algumas doenças raras são caracterizadas por enzimas defeituosas ou até mesmo pela ausência de determinadas enzimas, e as abordagens terapêuticas para essas doenças podem ser baseadas na reposição com enzimas exógenas, produzidas por técnicas recombinantes, ou purificadas a partir de tecidos humanos e animais.
Como todas as terapias que utilizam proteínas recombinantes, a purificação das enzimas manufaturadas é complexa e precisa ser altamente controlada para preservar a atividade biológica do produto final.
Terapias de Oligonucleotídeos
Uma outra opção para abordar genes associados a doenças raras é a intervenção no RNA. Algumas possibilidades terapêuticas, como ASOs e siRNAs tem sido desenvolvidas e amplamente investigadas, e assim como os anticorpos, podem ser altamente específicos para intervir em doenças raras com causa molecular bem conhecida.
Os oligonucleotídeos são ácidos nucleicos sintéticos que se ligam a RNAs alvo através de pareamentos base-específico, e dessa forma, afetam a expressão gênica de diversas maneiras. As terapias baseadas nos oligonucleotídeos tem demonstrado uma alta eficácia clínica para o tratamento de diversas doenças humanas, com a primeira aprovação pelo FDS para ASOs em 1998, e desde então, outras terapias foram aprovadas. Hoje sabe-se que as terapias com oligonucleotídeos são mais promissoras em condições neurológicas raras, apesar de estarem sendo desenvolvidas para inúmeras outras abordagens no manejo terapêutico de doenças raras
Terapia gênica e celular
Vetores virais contendo o gene terapêutico podem alcançar a célula desejada através da injeção do vetor, diretamente no tecido ou órgão. As terapias utilizando vetores virais podem ser usadas em dois contextos gerais para doenças raras: para doenças onde o alvo terapêutico é a compensação da perda de função de uma determinada proteína, o vetor é usado para expressar um transgene que codifica a proteína, sob o controle de um promotor apropriado; a outra possibilidade é utilizar os vetores virais para silenciar o impacto de um determinado gene patogênico.
Alguns outros tipos de terapia celular estão sendo desenvolvidas para doenças raras, inclundo transplantes de células derivadas de iPSCs. As células cultivadas poderiam ser injetadas ou incorporadas em uma matriz (scaffold) para posterior uso no tecido apropriado. Dependendo da fonte de células, as terapias celulares são categorizadas como paciente específico, ou alogênico.
Os vetores virais têm demonstrado ser eficientes clinicamente para terapias de doenças hematológicas, por exemplo, no entanto, um dos maiores desafios é a possibilidade de desenvolvimento carcinogênico devido a integração do vetor ao genoma. Com relação as terapias celulares, um dos maiores desafios é a habilidade incompleta de caracterizar tais produtos para garantir a consistência e o mecanismo de ação preciso também pode não ser claro suficiente. Essas abordagens terapêuticas ainda são recentes e estão em desenvolvimento para o tratamento de doenças raras, no entanto, são muito promissoras e podem oferecer possibilidades importantes no futuro.
Reaproveitamento de drogas e alvos
A abordagem terapêutica que envolve o reposicionamento de algumas drogas já aprovadas e com efeitos conhecidos é muito interessante para o tratamento de doenças raras que, as vezes, acometem a mesma via de sinalização por exemplo. Nesse sentido, o desenvolvmento de tecnologias de simulação computacional e bioinformática tem auxiliado a compreender possíveis abordagens alternativas, e podem levar ao descobrimento de novos alvos terapêuticos para doenças raras.
O reaproveitamento de drogas já conhecidas tem demonstrado sucesso, no entanto, é importante pensar que nem todos os desafios que envolvem o desenvolvimento de uma nova droga são eliminados quando a droga é reaproveitada. Essas barreiras podem ser ultrapassadas através de abordagens investigativas que questionem o uso de um mesmo produto em desenvolvimento para apenas uma abordagem por vez, e possibilite então investigar diversas abordagens ao mesmo tempo.
Perspectivas finais
Iniciativas que regulamentam o desenvolvimento de terapias para doenças raras têm sido criadas para aumentar a velocidade com a qual essas abordagens são desenvolvidas. É importante que haja engajamento da comunidade científica e dos pacientes para que tenham acesso a um diagnóstico molecular preciso, e que possam auxiliar no desenvolvimento de estudos controlados, para que as terapias sejam cada vez mais específicas e eficazes.
As doenças raras são extremamente heterogêneas, e devem ser uma prioridade dos serviços de saúde pública, pois afetam muitos indivíduos. Dessa forma, acredita-se que haverá cada vez mais esforços colaborativos para identificar e caracterizar esse grupo de doenças, e então conseguir transpor a ciência básica para desenvolver e propor as melhores abordagens terapêuticas possíveis.
Referências:
- Tambuyzer, E. Rare diseases, orphan drugs and their regulation: questions and misconceptions. Nat. Rev. Drug Discov. 9, 921–929 (2010).
- Brooks, P. J., Tagle, D. A. & Groft, S. Expanding rare disease drug trials based on shared molecular etiology. Nat. Biotechnol. 32, 515–518 (2014).
- Global Genes. Rare diseases. RARE facts. Global Genes (2019).
- Tambuyzer, E., Vandendriessche, B., Austin, C.P. et al. Therapies for rare diseases: therapeutic modalities, progress and challenges ahead. Nat Rev Drug Discov 19, 93–111 (2020)
