genomas raros e tratamentos

Doenças Raras: O que são e como Diagnosticar?

Doenças raras afetam cerca de 350 milhões de pacientes em todo o mundo. Entenda o que são, quais são as causas e como diagnosticar de forma precisa!

As doenças raras atingem mais de 300 milhões de pessoas em todo mundo e cerca de 75% destas doenças são de origem genética. Sintomas relativamente comuns podem interferir no diagnóstico de doenças raras subjacentes, levando ao atraso no tratamento.

Entenda o que são as doenças raras, quais são as principais causas genéticas envolvidas, como o diagnóstico preciso pode ser realizado e quais são os tratamentos disponíveis!

O que é considerado uma doença rara?

As doenças raras são definidas como aquelas que afetam menos de 1 em 2.000 indivíduos na população geral. Embora pareça pouco, estima-se que as doenças raras afetam cerca de 350 milhões de pacientes em todo o mundo, mais que o dobro do número de pacientes afetados por AIDS e câncer combinados.

Essas doenças permanecem raras porque geralmente afetam negativamente a performance reprodutiva. Estima-se que existam 7.000 doenças raras, cerca de 80% das quais acredita-se ter uma causa genética.

A maioria (50-75%) das doenças raras afetam crianças e muitas são doenças multissistêmicas graves com uma ampla variedade de fenótipos. 

Coletivamente, as doenças raras são responsáveis por 35% dos óbitos no primeiro ano de vida e são causa significativa de internações pediátricas; um terço das crianças nascidas com uma doença rara não vivem até o quinto aniversário.

Variantes genéticas envolvidas nos genomas raros

Embora variantes raras em quase 1.500 genes tenham demonstrado causar distúrbio do desenvolvimento, muitos outros genes causadores de doenças ainda precisam ser descobertos.

Variantes genéticas causais podem variar em tamanho desde a substituição, deleção ou duplicação de um único par de base até variantes estruturais e número de cópias alterados de um cromossomo inteiro (aneuploidia) ou genoma (como no mosaicismo diplóide/triplóide).

Outras fontes importantes de variabilidade incluem variantes genéticas em um ou mais outros loci (modificadores) e fatores ambientais, que atualmente são difíceis de identificar e quantificar. 

Como consequência, a maioria das doenças genéticas raras não tem apresentações clínicas altamente distintas e não são tratáveis ao diagnóstico clínico por abordagens clássicas. As abordagens clássicas normalmente se baseiam no reconhecimento de um padrão consistente de características clínicas, como:

  • Combinação de anomalias de crescimento 
  • Malformações específicas do local  
  • Aparência facial característica

Quantas doenças raras existem no Brasil?

As doenças raras, em conjunto, abrangem um grupo de 9603 enfermidades distintas, e têm uma prevalência cumulativa estimada em 1,5 a 6,2% da população . Isso representa, no Brasil, um número total de 3,2 a 13,2 milhões de indivíduos, com grande impacto nos serviços de saúde. 

Especialmente desafiadora é a realização do diagnóstico definitivo desses pacientes, levando a verdadeiras peregrinações dentro do sistema de saúde, com grande atraso e consequente aumento de morbidade e mortalidade (STARK et al., 2019). 

Segundo os dados disponíveis no banco de dados OMIM, cerca de 5590 fenótipos apresentam uma base molecular conhecida, necessitando de teste específico para sua identificação que, em geral, não está disponível no sistema único de saúde (SUS).

Em janeiro de 2014, o Ministério da Saúde instituiu a Política Brasileira de Atenção Integral as Pessoas com Doenças Raras. Essa política visa reduzir a morbimortalidade e as manifestações secundárias e melhorar a qualidade de vida das pessoas com doença rara.

Desta forma, é possível promover a prevenção e detecção precoce, aumentando as oportunidades de tratamento, diminuindo a incapacidade e promovendo cuidados paliativos.

A organização do atendimento às pessoas com doenças raras no Brasil está estruturada em dois eixos principais: 

  • Doença rara de origem genética, incluindo anomalias congênitas e distúrbios de início tardio, deficiência intelectual e erros inatos do metabolismo. 
  • Doenças raras de origem não genética, incluindo doenças inflamatórias e autoimunes.

 Assim foram criados os serviços de atenção especializada em doenças raras e os serviços de referência em doenças raras, e uma lista de testes genéticos foi incorporada ao SUS.

No Brasil, o Ministério da Saúde apresenta 17 estabelecimentos de saúde habilitados e especializados para o atendimento de pacientes com doenças raras, mas a técnica de Sequenciamento de Genoma Completo (Whole Genome SequencingWGS) não está estabelecida para diagnóstico.

Portanto, ainda há muitas barreiras a serem vencidas quando o assunto é doenças raras, desde o diagnóstico precoce ao tratamento e aconselhamento adequados para doença rara.

Diagnóstico de Doenças raras

A vasta maioria das doenças raras são caracterizadas por herança mendeliana. A evolução recente e a aplicação mais ampla de tecnologias de sequenciamento revelaram as causas de novas doenças raras e identificaram novas mutações responsáveis por distúrbios previamente definidos.

O recente desenvolvimento da tecnologia de Sequenciamento de Genoma Completo (WGS) permite testes genéticos sistemáticos e abrangentes em sistemas integrados de saúde, juntamente com a descoberta etiológica no genoma codificante e não codificante.

As tecnologias de Sequenciamento de Nova Geração (NGS) melhoraram grandemente as perspectivas de obter um diagnóstico genético porque são geneticamente e fenotipicamente agnósticas em sua abordagem. 

O sequenciamento simultâneo de cada gene no genoma detecta a grande maioria das variações importantes presentes no genoma de um indivíduo, e potencialmente permite que diagnósticos sejam feitos em uma variedade de fenótipos pediátricos.

No entanto, encontrar um diagnóstico para cada indivíduo continua sendo um desafio considerável devido a variabilidade genética e fenotípica associada a essas doenças e ao nosso conhecimento incompleto.

Uma vez que a base genética de uma síndrome é identificada, a variedade de apresentações clínicas geralmente aumenta (conhecida como expansão da síndrome) à medida que combinações de características são reconhecidas, compartilhando a mesma base genética molecular.

Doenças raras pediátricas

Os avanços nas tecnologias genômicas tiveram um impacto particular na doença pediátrica rara. Isto se deve ao seu início precoce e à natureza e frequência diferentes das variantes causais em comparação com a doença genética rara do adulto. Portanto, isto significa que o rendimento diagnóstico é maior.

A natureza da doença rara, com pequeno número de casos e heterogeneidade clínica, pode comprometer os dados. Além disso, vários distúrbios variam de acordo com a área geográfica devido à diversidade da população e às pressões ambientais e sociais.

Na prática, isso pode ser feito para transtornos específicos onde já existe um banco de dados de boa qualidade. Portanto, é necessária uma abordagem mais ampla para produzir indicadores de saúde que correspondam à maioria das doenças raras. Para isso, um banco de dados populacionais é importante.

Este avanço de inúmeras tecnologias, têm facilitado o diagnóstico correto das doenças genéticas. Dentre as tecnologias que têm auxiliado no diagnóstico, temos as tecnologias de sequenciamento de DNA e também as tecnologias de reconhecimento facial, que utilizam inteligência artificial para auxiliar no diagnóstico preciso.

Visão comparativa do uso de SNP array e tecnologias de sequenciamento para estudar modificações genéticas. Recentes publicações (2015-2019) indicam aumento no interesse  em técnicas de sequenciamento de alto rendimento. As duas linhas pontilhadas indicam a mudança de tendência.
Visão comparativa do uso de SNP array e tecnologias de sequenciamento para estudar modificações genéticas. Recentes publicações (2015-2019) indicam aumento no interesse  em técnicas de sequenciamento de alto rendimento. As duas linhas pontilhadas indicam a mudança de tendência.

Existem tratamentos para condições raras?

Atualmente existem tratamentos específicos para algumas doenças raras como erros inatos do metabolismo que são capazes de aumentar a expectativa e qualidade de vida, diminuindo a mortalidade de alguns pacientes, como: 

  • Terapia de reposição enzimática
  • Dietoterapia 
  • Suplementação de cofatores enzimáticos

Recentemente, o uso de terapias avançadas tornou-se uma realidade em diversos distúrbios. Para isso, o diagnóstico precoce é fundamental para diminuir a saga vivenciada pelas pessoas com doenças raras e seus familiares. Isso impacta o sistema de saúde devido aos altos custos das terapias e métodos diagnósticos.

Uma série de medidas se aplica a cada doença rara de origem genética, com potencial de prevenção por meio de aconselhamento genético, terapia e tratamento multidisciplinar (como fisioterapia, fonoaudiologia e dietoterapia).

Porém, mesmo após receber um diagnóstico específico e correto, estes pacientes podem ter acesso limitado a recursos em centros especializados, assistência coordenada, suporte ao paciente e tratamento adequado. 

Para várias doenças raras, não existe tratamento específico e as informações sobre progressão ou prognóstico são limitadas. Portanto, pesquisas sobre a história natural e os mecanismos fisiopatológicos da doença rara são necessárias para desenvolver terapias específicas.

A indústria tradicionalmente se concentrou em medicamentos de pequenas moléculas, mas os avanços na biologia molecular e compreensão do genoma humano ampliaram a caixa de ferramentas de descoberta de medicamentos.

Este avanço ocorreu inicialmente para terapias baseadas em proteínas (proteínas, peptídeos e anticorpos) e, mais recentemente, para oligonucleotídeos antisense (ASOs), pequenos RNAs interferentes (siRNAs) e terapia gênica e celular.

Aprovações de medicamentos para doenças raras pela FDA e pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) até 2018.
Aprovações de medicamentos para doenças raras pela FDA e pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) até 2018.

Projeto genomas raros no Brasil

Esse projeto visa avaliar geneticamente pacientes com doenças raras no âmbito do SUS, através do uso do sequenciamento completo do genoma, e disponibilizar os dados em um banco nacional de dados genéticos, de uso público.

Diversos países criaram programas de alcance nacional para o estudo genético de sua população, com o objetivo comum de mapear a diversidade de suas populações para que no futuro pudesse ser aplicada uma medicina de precisão baseada em genética. 

O Brasil, por se tratar de uma população com uma história bastante peculiar, não encontra sua população representada em estudos de outros países ou iniciativas internacionais. Desta forma, é fundamental um estudo que envolva o país como um todo, incluindo suas particularidades regionais.

No projeto genoma raros serão sequenciados 8.000 pacientes representantes das cinco regiões do país, com suspeita de doenças geneticamente definidas, em diferentes especialidades. O sequenciamento desses pacientes vem produzindo o diagnóstico genético de alta qualidade, com impacto imediato no seguimento e tratamento dos pacientes.

A intenção do projeto também é de fornecer subsídios que possam auxiliar na implantação de ferramentas genéticas no SUS de forma definitiva. Com isso, o projeto visa diminuir a jornada ao diagnóstico do paciente com doença rara e permitir a construção de estratégias terapêuticas e de prevenção direcionadas, com menor custo final ao sistema

O envolvimento de profissionais de diversos estados no esforço de sequenciamento e análise de dados, tem a intenção de criar uma massa de indivíduos treinados em genética, facilitando a futura adoção dessas tecnologias no cuidado à saúde.

Além disso, potencialmente serão descobertas novas causas genéticas de doenças raras, contribuindo com o avanço científico local e internacional.

Conclusão

Considerando a heterogeneidade das doenças raras e o grande número de indivíduos afetados, além da grande diversidade populacional característica da população brasileira, torna-se ainda mais urgente as iniciativas que regulamentam o desenvolvimento de diagnóstico e terapias para doenças raras.

Porém, ainda há muitas barreiras a serem vencidas, desde o diagnóstico precoce ao tratamento e aconselhamento adequado.

O Projeto Genomas Raros vem ajudar em diversas direções utilizando a tecnologia de Sequenciamento de Nova Geração (NGS) do genoma completo. Desta forma, o projeto visa possibilitar: 

  • Obter um diagnóstico genético mais preciso 
  • Reduzir potencialmente o tempo e custos de investigação 
  • Gerar um banco de dados populacionais brasileiro de boa qualidade 
  • Permitir uma abordagem mais ampla para produzir indicadores de saúde que correspondam à maioria das doenças raras no Brasil. 

Por fim, o imenso repositório de amostras e dados genéticos gerados servirão de base para inúmeras pesquisas futuras, auxiliando pesquisadores em todo o país no desenvolvimento de estudos controlados, para que as terapias sejam cada vez mais específicas e eficazes.

Autora: Carolina Dias Carlos

Carolina Dias Carlos

Biomédica, Analista em Sequenciamento de Nova Geração (NGS) do Projeto Genomas Raros, com Mestrado em Genética pela USP-Ribeirão Preto e Doutorado em Biologia funcional e Molecular pela Universidade de Campinas (Unicamp).

Referências

  • Tambuyzer, E., Vandendriessche, B., Austin, C.P. et al. Therapies for rare diseases: therapeutic modalities, progress and challenges ahead. Nat Rev Drug Discov 19, 93–111 (2020)
  •  Turro,E.,  Astle, W.J., Megy, K. et al. Whole-genome sequencing of patients with rare diseases in a national health system.  Nature  583 (2020).
  • Giugliani, R., Vairo, F.P ., Riegel, M. et al. Rare disease landscape in Brazil: report of a successful experience in inborn errors of metabolismo. Orphanet Journal of Rare Diseases 11-76 (2016).
  • Tahsin, K. M., Rahit, H  e Tarailo-Graovac , M. Genetic Modifiers and Rare Mendelian Disease. Genes,   11-239 (2020).
  • Félix, T.M., Oliveira, B.M.O., Artifon, M. et al. Epidemiology of rare diseases in Brazil: protocol of the Brazilian Rare Diseases Network (RARAS-BRDN). Orphanet Journal of Rare Diseases, 17-84 (2022)

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