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Duplicações segmentares são sequências de DNA altamente idênticas presentes em um genoma. Em um novo estudo publicado na revista Science, Vollger e colaboradores oferecem a primeira visualização compreensiva da organização de Duplicações Segmentares (SDs) em seres humanos.
Quer conhecer mais sobre Duplicações Segmentares e como os resultados obtidos pelos autores são relevantes para o estado da arte da genômica? Acompanhe!
O que é uma duplicação segmentar?
O termo “Duplicação Segmentar” (SD) se refere a duas ou mais sequências cujo nível de identidade é maior do que 90%. Ou seja, sequências de DNA que possuem as mesmas bases nitrogenadas em pelo menos 90% das posições.
As Duplicações Segmentares são resultado dos eventos de duplicação ocorridos nos seres vivos e elas podem ser classificadas a partir da localização de cada uma das sequências. Quando presentes em um mesmo cromossomo, são chamadas de intracromossomais; quando localizadas em diferentes cromossomos, intercromossomais.
Como as SDs modificam o genoma?
Por se tratarem de sequências com comprimento maior que 100 kbp, as Duplicações Segmentares podem resultar em rearranjos cromossômicos. A recorrência destes rearranjos, como detalham os autores, está associada com melhorias evolutivas mas também com atrasos de desenvolvimento e o autismo.
Isso acontece porque muitas destas Duplicações Segmentares estão correlacionadas com o aumento da densidade sináptica, bem como da expansão do córtex frontal na linha evolutiva dos primatas.
Além disso, as SDs estão relacionadas com muitas outras condições, ainda que suas implicações diretas não estejam perfeitamente elucidadas.
Resultados do estudo
Através da caracterização do conteúdo da montagem do genoma de referência (T2T-CHM13), com profundidade de leitura de 90% e com alinhamento de pares de sequência, os pesquisadores conseguiram construir a primeira visão compreensiva da organização das duplicações segmentares em humanos.
Com a caracterização de 51 Mbp, a antiga estimativa de que, em média, 5,4% do genoma humano é composto por Duplicações Segmentares foi suplantada por um novo dado: o genoma humano possui cerca de 7% de SDs (218 Mpb em um genoma de 3.1 Gpb, incluindo rDNA).
Além disso, em comparação com o genoma de referência anterior (GRCh38) os autores encontraram quase o dobro de relações entre pares de Duplicações Segmentares (41 mil relações contra 24 mil, anteriormente conhecidas).
Com estes achados, os cientistas puderam realizar predições de novas regiões de instabilidade genômica, geradas em função do potencial que Duplicações Segmentares têm de direcionar eventos de crossing-over desigual durante a meiose, como demonstrado na figura e na tabela abaixo.
O que o estudo de duplicações segmentares promove para as pesquisas futuras?
A construção de um genoma de referência para Duplicações Segmentares, como o T2T-CHM13, adequa o entendimento da ciência sobre a estrutura do genoma humano.
Aliado com recursos provenientes de outros genomas humanos, os dados obtidos neste estudo oferecem excelentes bases para o entendimento futuro de formas complexas da variação genética humana, bem como da caracterização funcional de genes recentemente duplicados.
Além disso, as representações visuais elaboradas pelos autores servirão como ferramenta para a solução de desafios como o sequenciamento/resolução de regiões de duplicação de diferentes haplótipos correspondentes a regiões de duplicação específicas.
Maior precisão em análises futuras
À época das primeiras tentativas de sequenciamento de genoma humano inteiro, realizados por Sequenciamento Sanger, eram poucas as Duplicações Segmentares conhecidas em humanos.
Com o avanço das tecnologias, cientistas puderam desenvolver bibliotecas de cromossomos artificiais bacterianos (BAC) e também realizar sequenciamentos a partir de células de mola hidatiforme, possibilitando a montagem de um genoma sem lacunas (T2T-CHM13).
Com a reconstrução sistemática da diversidade estrutural de haplótipos de genes duplicados de relevância médica, novas pesquisas envolvendo determinadas condições genômicas poderão ser melhor elucidadas.
Os dados encontrados são relevantes especialmente para condições genômicas envolvendo duplicações segmentares em cromossomos acrocêntricos, onde foram encontrados a maior parte da informação publicada.
Conclusão
Duplicações Segmentares são sequências de DNA com nível de identidade maior do que 90%. Historicamente, a identificação e caracterização destas sequências é um desafio para a ciência, uma vez que seu tamanho muitas vezes excede a faixa das 100 kpb.
Utilizando metodologias de reads longos e pipelines de bioinformática adequados, os pesquisadores elucidaram uma quantidade de dados comparável ao tamanho de um cromossomo (51 Mpb).
Estes dados poderão ser utilizados em pesquisas futuras para entendermos melhor a linha evolutiva dos seres humanos e também como podemos solucionar problemas da saúde humana gerados por duplicações segmentares.
Referências
Vollger MR, Guitart X, Dishuck PC, Mercuri L, Harvey WT, Gershman A, Diekhans M, Sulovari A, Munson KM, Lewis AP, Hoekzema K, Porubsky D, Li R, Nurk S, Koren S, Miga KH, Phillippy AM, Timp W, Ventura M, Eichler EE. Segmental duplications and their variation in a complete human genome. Science. 2022.
