Elementos transponíveis: a genética em movimento

Elementos transponíveis possuem um papel evolutivo e, por vezes, patológico. Entenda mais sobre o que eles são e o que causam.
ilustração de DNA para exemplificar elementos transponíveis

Desde que descobertos em espécies vegetais por Barbara Mcclintock, os elementos transponíveis já foram posteriormente identificados em quase todos os tipos de organismos. Em alguns casos, como os do ser humano, esse tipo de Elemento Genético Móvel compõe quase a metade de todo o genoma. 

Você sabe o que são, como funcionam e qual a relevância dos elementos transponíveis para saúde humana? Entenda!

O que são Elementos Genéticos Móveis?

Elementos Genéticos Móveis (EGM) são todos os materiais genéticos capazes de se deslocar de um local para outro do mesmo ou de outro genoma. 

Os EGM existem sob diversas maneiras e atuam por meio de diferentes mecanismos. Alguns desses elementos são:

  • Transposons
  • Plasmídeos
  • Integrons
  • Vírus
  • Viróides
  • Satélites

Embora os elementos transponíveis sejam o tipo mais comum em células eucariontes, a presença de plasmídeos, ainda que rara, também existe. Além disso, os vírus também são capazes de modificar o DNA de células de todos os tipos. 

Os EGM são segmentos genéticos geralmente chamados de egoístas ou mesmo de parasitas moleculares. Isso se deve ao fato de que determinados elementos móveis, como os transposons, copiam algumas sequências genéticas em detrimento de outras.

Apesar da maioria das modificações geradas pelos EGM serem danosas ao funcionamento do organismo, outras delas podem conferir vantagens evolutivas. Esse é o caso dos genes de resistência e de diversos outros recursos evolutivos observados hoje na natureza.

O que são elementos transponíveis?

Também chamados de transposons, os elementos transponíveis compreendem todos os elementos genéticos móveis capazes de se movimentar em uma sequência de DNA por mecanismos de transposição.

Além de comporem uma grande fração dos genomas eucariontes e procariontes, os elementos transponíveis têm um papel importante na regulação do DNA e na evolução das espécies. 

Reconhecido como um dos mais importantes eventos geradores da variação genética encontrada hoje no mundo, a transposição está presente em toda a extensão dos genomas. Por isso, sua capacidade de recombinação está implicada em diversas questões relacionadas à saúde humana, como em alguns tipos de câncer, como o de mama e o de cólon.

genes saltadores elementos transponiveis
A transposição. Transposons também são conhecidos por “genes saltadores”

Como atuam e quais são os principais tipos de transposons?

Transposons utilizam mecanismos envolvendo recortes de DNA ou transcritos de RNA e possuem três principais classes: 

  • Transposon exclusivamente de DNA;
  • Retrotransposons semelhantes a retrovírus ;
  • Retrotransposons não retrovirais.

Para que uma sequência de material genético seja inserida em outra parte do genoma por transposição, são necessárias algumas enzimas, como as transposases. Estas enzimas, capazes de funções diversas, são codificadas pelo próprio transposon.

Com a catalisação enzimática, os elementos transponíveis são capazes de se movimentar para outra parte do genoma, não existindo grande seletividade ou exigência de similaridade entre o transposon e a sequência-alvo.

Confira na tabela a seguir as características estruturais das três principais classes de transposons:

representação dos tipos de transposons existentes

Elementos Trasponíveis exclusivamente de DNA

Esta classe de elementos transponíveis leva esse nome pois, durante todo o processo de transposição, os elementos existem apenas sob as formas de ssDNA ou dsDNA. Eles são reconhecidos como um dos principais geradores de genes de resistência à antibióticos.

Os transposons de DNA são compostos, em seu nível mais básico, por um gene capaz de codificar uma transposase e uma outra sequência qualquer de nucleotídeos. Esta sequência de nucleotídeos pode conter segmentos codificáveis (como um gene de resistência) ou não. 

Para esse tipo de transposon, as transposases catalisam reações do tipo “Recorte e cola”. Durante esse evento, uma sequência delimitada (e reconhecida pela enzima) é recortada e inserida em um DNA-alvo. 

Ao ser recortado, um transposon pode deixar um “espaço vazio” no local de origem. Esse espaço pode sofrer reações de reparação que recolocam  uma cópia do transposon em seu sítio original, gerando uma duplicação do transposon no genoma.

Alternativamente, esse espaço pode ser extinto a partir da ligação das extremidades não homólogas deixadas pelo corte.

Além disso, esse mecanismo foi responsável pela evolução do sistema imune de vertebrados. A Recombinação V(D)J é um tipo de recombinação somática, responsável pela maturação de linfócitos e pelo grande repertório de anticorpos existentes em seres humanos, sendo considerada uma “novidade evolutiva”.

Recombinação somática e cópias de transposons
Ilustração do mecanismo de recorte e cola realizado por Transposons de DNA.

Retrovírus e retrotransposons semelhantes a eles

Alguns vírus são capazes de colar partes de seu material genético no genoma das células hospedeiras por meio da transposição e, por isso, também são classificados como elementos genéticos móveis.

Em vírus cujo genoma é composto por RNA (retrovírus), a retrotransposição tem um papel central. Primeiramente, este tipo de vírus transforma seu material genético em cDNA utilizando uma transcriptase reversa

Em seguida, esta sequência é inserida no cromossomo da célula hospedeira com a ajuda de transposases do tipo integrase. Estas enzimas realizam clivagens e estabelecem ligações de modo semelhante àquelas que catalisam reações com transposons de DNA.

Esse mecanismo, entretanto, não é exclusivo dos retrovírus. Ele também é observado em mamíferos, plantas e alguns bolores (leveduras) por meio de retrotransposons semelhantes à retrovírus.

Embora esse tipo de elemento móvel não seja capaz de se inserir no genoma de uma célula secundária, tal qual os retrovírus, eles também são herdados por todas as células originadas a partir daquela inicialmente afetada.

Neste caso, a transposição não ocorre por corte e colagem da sequência presente no DNA. Inicialmente, ela é transcrita em mRNA por uma RNA polimerase. Em seguida, o transcrito é traduzido pela célula hospedeira, dando origem à, no mínimo, uma transcriptase reversa e uma integrase. 

Por fim, essa transcriptase reversa utiliza o mRNA inicialmente transcrito para gerar um cDNA, que é inserido em uma região-alvo por integrases.

Sendo assim, transposons de LTR necessariamente fazem réplicas de si no genoma, diferentemente dos transposons de DNA que podem apenas se movimentar.

retrotransposons e retrovírus representação esquemática visual
Ilustração do mecanismo de transposição de elementos transponíveis semelhantes a retrovírus.

Retrotransposons não retrovirais

O terceiro principal tipo de transposon é o mais frequente em humanos. Embora muitos dos retrotransposons não retrovirais sejam imóveis, uma pequena quantidade deles se propagou em grandes escalas na evolução humana. 

É estimado que 35% de todo o genoma humano seja constituído por esse tipo de transposon, que possui duas subclasses:

  • LINEs: Long Interspersed Nuclear Elements (Elementos Nucleares Intercalados Longos), cujo grupo representante mais prevalente em humanos é chamado de L1.
  • SINEs: Short Interspersed Nuclear Elements (Elementos Nucleares Intercalados Curtos), cujo grupo representante mais prevalente em humanos é chamado de Alu.

Os mecanismos de movimentação destes transposons são bastante variados mas incluem, de maneira geral, as seguintes etapas:

  • Transcrição do elemento transponível em mRNA.
  • Síntese de transcriptase reversa e endonuclease (enzimas de restrição).
  • Ligação das enzimas ao mRNA (Poli-A).
  • Clivagem do DNA-alvo pela endonuclease e subsequente ligação do mRNA na região.
  • Início da transcrição reversa (formação do cDNA) e  da saída do mRNA.
  • Múltiplas reações enzimáticas capazes de produzir uma segunda fita de DNA, que é finalmente inserida no local.
Ilustração de elementos transponíveis no RNA e processo de cópias DNA ilustrado
Ilustração, em linhas gerais, do mecanismo de transposição de elementos transponíveis não virais.


Retrotransposons não retrovirais possuem muitas particularidades envolvendo as maneiras como a transposição se dá. O elemento Alu, por exemplo, é capaz de “piratear” enzimas da célula, não carregando consigo seus próprios genes para a transcrição delas.

O elemento L1, por sua vez, também é bastante peculiar. Além de compor cerca de 18% de todo o DNA humano, ele também está implicado em doenças como o câncer e a hemofilia.

Como elementos transponíveis podem causar doenças?

Além de mutações, os elementos transponíveis podem causar doenças ao produzir instabilidades genéticas (com recombinações homólogas não alélicas) e problemas de expressão de genes (ao gerarem elementos regulatórios cis). 

Dessa forma, embora a maior parte dos transposons presentes no genoma humano tenha pouca mobilidade e sejam inofensivas, alguns deles podem estar associados a diferentes doenças.

A descoberta do LINE1 (elemento L1) foi acompanhada pela descoberta da primeira doença causada pela retrotransposição. Ao notar a inserção desse elemento em uma região específica do genoma, cientistas perceberam que ela era capaz de causar Hemofilia A.

Tanto o elemento L1 quanto o elemento Alu estão implicados em um conjunto muito diverso de doenças. Boa parte delas é causada por mutações ou mecanismos capazes de prejudicar o funcionamento ou a regulação de alguns genes.

Algumas das doenças associadas a esses dois tipos de retrotransposons são: 

  • Coroideremia
  • Deficiência da colinesterase
  • ꞵ-Talassemia
  • Hemofilia A 
  • Câncer do cólon (Inserção no gene APC)
  • Câncer de mama (Inserção no gene BRCA1 e BRCA2)
  • Câncer de endométrio (Inserção no gene PTEN)
esquema ilustrando o processo de transposons que pode gerar patologias
O Elemento Nuclear Intercalado Longo 1 (LINE1) vem sendo observado em alguns tipos de câncer. Ao ser inserido no meio de determinados genes, ele pode impedir a tradução de alguns produtos importantes para o controle de tumores em seres humanos.

Outras problemáticas da transposição

Além disso, existe uma alta incidência de transposição de LINE1 no cérebro. Isso faz com que muitos cientistas voltem sua atenção para o papel destes elementos em doenças neurológicas e transtornos mentais, como na Síndrome de Rett e no Transtorno de Estresse Pós-Traumático.

Uma situação muito marcante, envolvendo transposons, se dá com o gene BRCA1 e BRCA2. Inserções nestes genes estão ligadas ao desenvolvimento da Síndrome do Câncer de Mama e do Ovário Hereditário, podendo ser identificados em até 30% dos diagnósticos, a depender da região.

Dessa forma, a grande abundância de elementos transponíveis presentes no genoma humano requer considerações minuciosas sobre suas consequências patológicas. Além disso, se fazem necessárias metodologias capazes de observar e analisar a ação dos transposons no genoma humano.

O papel do Sequenciamento de Nova Geração na detecção de transposons

O surgimento do sequenciamento massivo em paralelo não somente trouxe consigo um aumento exponencial da eficiência de sequenciamento genético. Ele permitiu que novas perguntas fossem realizadas sobre nossa natureza e sobre as bases genéticas da vida.

Estima-se que quase a metade do genoma humano seja composto por elementos transponíveis, tornando o sequenciamento inteiro do genoma uma abordagem atraente para a pesquisa e o diagnóstico.

Um dos principais desafios encontrados pela ciência na pesquisa de transposons de relevância clínica consiste na dificuldade de identificação e análise destes elementos, uma vez que são muito parecidos entre si.

Por outro lado, o Sequenciamento de Nova Geração permitiu importantes progressos na área, ao garantir dados mais concisos como resultado dos sequenciamentos de RNA. 

Esforços desse tipo, bem como aqueles executados na bioinformática, elucidaram muito o papel da transposição em condições patológicas, como aquelas promovidas por LINE1s e Alu.  

É importante lembrar que o estudo de transposons não termina com a confirmação de que um deles tenha sido inserido em uma região específica, de tal forma a seccionar um gene. 

As transposições precisam também ser observadas sob a luz daquilo que serão capazes de transcrever e traduzir com a nova sequência gerada. 

Isto é, reconhecendo sua capacidade de modificar a produção de elementos regulatórios cis e também de gerar instabilidades na vizinhança genética.

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Conclusão

Muitos dos elementos transponíveis são considerados fósseis evolutivos. Alguns deles, porém, podem ter relevância clínica em animais como seres humanos.  Eles são uma classe de Elemento Genético Móvel, capazes de perpetuar suas próprias sequências em um genoma de maneira egoísta e que funcionam de diferentes formas. 

Muito relacionada com aspectos patológicos e evolutivos, muitas das origens e consequências desse tipo de elemento móvel (que compõem quase metade de nosso genoma) ainda são alvo de profunda investigação.

Dada sua importância, alguns dos métodos mais comuns de investigação que envolvem o sequenciamento do genoma completo por técnicas de Sequenciamento de Nova Geração para o estudo desses elementos móveis.

Referências

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  • Maxwell, Patrick. Diverse transposable element landscapes in pathogenic and nonpathogenic yeast models: The value of a comparative perspective. Mobile DNA.  (2020)
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