Erros Inatos do Metabolismo: Tipos e Diagnóstico Genético

Erros Inatos do Metabolismo (EIM) são distúrbios genéticos raros causados por defeitos em enzimas reguladoras ou outras proteínas, que levam à interrupção da via metabólica e acúmulo ou deficiência de metabólitos.

Você sabia, ainda, que muitos EIM são tratáveis ​​por meio da restauração da homeostase de uma via metabólica interrompida? Entenda mais sobre essas desordens e a importância de um diagnóstico precoce!

O que são Erros Inatos do Metabolismo (EIM)?

Os Erros Inatos do Metabolismo formam um grupo heterogêneo de distúrbios que podem ser herdados ou ocorrer como resultado de mutações espontâneas. Essas doenças envolvem falhas nas vias metabólicas de quebra ou armazenamento de carboidratos, ácidos graxos e proteínas.

Os EIM afetam a capacidade do organismo de converter os nutrientes dos alimentos em energia ou de eliminar os produtos de resíduos metabólicos. Esses distúrbios resultam da falta ou disfunção de uma enzima específica que é necessária para um processo metabólico normal.

Substâncias que normalmente seriam processadas pelo corpo podem se acumular em quantidades tóxicas, o que pode levar a problemas de saúde graves, incluindo danos cerebrais, atraso no desenvolvimento, doença hepática, convulsões e até mesmo morte.

Erros Inatos do Metabolismo ocorrem em cerca de 1 a cada 2.500 nascimentos. Eles podem se apresentar em qualquer idade e, portanto, a conscientização sobre essas doenças, suas apresentações e sua avaliação são fundamentais. 

O tratamento geralmente envolve a restrição de certos alimentos e medicamentos, suplementos nutricionais e, em alguns casos, transplante de órgãos.

Diagnóstico de Erros Inatos do Metabolismo?

É importante diagnosticar os Erros Inatos do Metabolismo o mais cedo possível para evitar complicações de saúde graves e potencialmente fatais.

Muitos EIM são progressivos e podem levar a danos irreversíveis em órgãos e sistemas do corpo se não forem tratados adequadamente. O diagnóstico precoce também pode ajudar a orientar o tratamento e a prevenção de complicações.

O diagnóstico precoce de EIM é especialmente importante em bebês e crianças pequenas, pois esses distúrbios podem afetar o desenvolvimento do cérebro e do Sistema Nervoso Central.

As triagens neonatais podem identificar de 8 a 50 doenças diferentes. O tratamento precoce pode ajudar a prevenir danos cerebrais e a melhorar o prognóstico a longo prazo.

Além disso, o diagnóstico precoce de EIM pode ajudar a orientar aconselhamento genético para pais e familiares, permitindo que eles façam escolhas informadas sobre futuras gestações e possíveis riscos para seus filhos.

Tipos de Erros Inatos do Metabolismo

Existem muitos tipos diferentes de Erros Inatos do Metabolismo (EIM), com mais de 500 distúrbios metabólicos conhecidos. Aqui estão alguns exemplos das classificações de EIM:

• Erros do Metabolismo dos Aminoácidos: afetam a capacidade do corpo de metabolizar certos aminoácidos, podendo levar a acúmulo de substâncias tóxicas e danos aos tecidos.
• Erros do Metabolismo dos Carboidratos: afetam a capacidade do corpo de metabolizar carboidratos, podendo levar a casos de hipoglicemia
• Erros do Metabolismo dos Ácidos Graxos: afetam a capacidade do corpo de metabolizar certos tipos de gorduras, o que pode levar a acúmulo de ácidos graxos tóxicos e danos ao fígado, coração e outros órgãos.
• Erros do Metabolismo dos Glicosaminoglicanos: afetam a capacidade do corpo de metabolizar substâncias que auxiliam na integridade estrutural dos tecidos, podendo gerar problemas esqueléticos, cardiovasculares e neurológicos.

Conheça a seguir alguns distúrbios de erro inato do metabolismo:

Distúrbios do ciclo da ureia

Os distúrbios do ciclo da ureia afetam a capacidade do organismo de converter amônia tóxica em ureia, que é excretada na urina.

São causados pela deficiência de uma ou mais das enzimas envolvidas no ciclo da ureia, um processo que ocorre principalmente no fígado e que converte amônia em ureia para ser excretada pelos rins.

Esse acúmulo pode fazer com que os níveis de amônia no sangue aumentem a teores perigosos, causando danos cerebrais irreversíveis, coma e até mesmo morte se não tratados.

Os distúrbios do ciclo da ureia são classificados de acordo com a enzima deficiente, e incluem:

• Deficiência de carbamoil-fosfato sintetase I (CPS I)
• Deficiência de ornitina transcarbamilase (OTC)
• Deficiência de argininosuccinato sintetase (ASS)
•  Deficiência de argininosuccinato liase (ASL)
•  Deficiência de arginase

A gravidade dos sintomas pode variar dependendo do tipo de distúrbio do ciclo da ureia e da quantidade de enzima deficiente. Os sintomas comuns incluem vômitos, letargia, irritabilidade, convulsões, comportamento anormal, falta de apetite, respiração rápida entre outros.

Doença de Maple Syrup Urine

A doença de Maple Syrup Urine (MSUD, na sigla em inglês) é um Erro Inato do Metabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada (leucina, isoleucina e valina), causado pela deficiência de um complexo de enzimas chamado de desidrogenase de cadeia ramificada.

Na MSUD, ocorre um acúmulo de aminoácidos de cadeia ramificada e seus respectivos ácidos alfa-ceto, os quais são tóxicos para o Sistema Nervoso Central.

Esse acúmulo ocorre devido à incapacidade do corpo em quebrar esses aminoácidos adequadamente, o que pode causar danos cerebrais e outros problemas de saúde.

Os sintomas da MSUD podem aparecer logo após o nascimento, e incluem:

• dificuldades para se alimentar,
• vômitos,
• letargia,
• hipotonia muscular,
• convulsões e
• um odor doce e característico na urina e no suor, que lembra o cheiro do Maple Syrup.

Sem tratamento adequado, a doença pode levar a danos cerebrais irreversíveis e até mesmo a morte.

Acidemia Metilmalônica

A acidemia metilmalônica (AMM) é classificada como é um erro inato do metabolismo dos ácidos orgânicos. Ela é causada pela deficiência de uma enzima chamada metilmalonil-CoA mutase ou pela deficiência da coenzima B12, que é necessária para a ativação dessa enzima, o que resulta na incapacidade do corpo de processar adequadamente certas proteínas e aminoácidos.

Na AMM, ocorre um acúmulo de ácido metilmalônico e outros metabólitos prejudiciais no sangue e nos tecidos, levando a uma acidose metabólica, ou seja, um aumento na acidez do sangue.

Esse acúmulo pode causar danos ao sistema nervoso central, incluindo atraso no desenvolvimento, convulsões, problemas neurológicos, coma e até mesmo morte.

Fenilcetonúria

A fenilcetonúria (PKU, na sigla em inglês) é um erro inato do metabolismo das proteínas, causado pela deficiência ou ausência da enzima fenilalanina hidroxilase. Essa enzima é responsável por converter a fenilalanina, um aminoácido presente em proteínas, em tirosina, outro aminoácido necessário para o crescimento e desenvolvimento normal do corpo.

Na PKU, ocorre um acúmulo de fenilalanina e seus metabólitos tóxicos no sangue e no cérebro, o que pode levar a danos cerebrais e outros problemas de saúde.

Os sintomas da PKU podem incluir atraso no desenvolvimento, problemas de aprendizagem, convulsões, hipopigmentação (pele clara) e um odor característico de urina ou suor, semelhante ao cheiro de mofo ou rato.

Atualmente, muitos países, incluindo o Brasil, têm programas de triagem neonatal obrigatória para detectar a PKU e outros erros inatos do metabolismo logo após o nascimento, permitindo um diagnóstico e tratamento precoce. Isso tem ajudado a melhorar o prognóstico e a qualidade de vida das pessoas afetadas pela PKU.

Doença de Tay-Sachs

A doença de Tay-Sachs é um distúrbio genético raro e fatal, que afeta principalmente as células nervosas. É causada pela deficiência ou ausência de uma enzima chamada hexosaminidase A, que é necessária para quebrar um tipo de gordura (gângliosídeo GM2) presente nas células nervosas.

Sem essa enzima, as células nervosas acumulam quantidades excessivas de gângliosídeos GM2, causando danos progressivos ao Sistema Nervoso Central.

Os sintomas da doença de Tay-Sachs geralmente começam a se manifestar nos primeiros meses de vida e incluem perda de habilidades motoras, perda auditiva e visual, convulsões, atraso global do desenvolvimento  e progressão para a morte, geralmente até os 4 anos de idade.

A doença de Tay-Sachs é hereditária e é causada por mutações em um gene localizado no cromossomo 15. Os indivíduos com um único gene defeituoso são portadores da doença e geralmente não apresentam sintomas.

No entanto, quando duas pessoas portadoras têm um filho juntas, há um risco de 25% de que a criança herde dois genes defeituosos e desenvolva a doença.

Outros tipos de Erros Inatos do Metabolismo

Além dos EIM citados acima, existem outros erros importantes. Cada distúrbio tem suas próprias características clínicas, de diagnóstico e tratamento, e o diagnóstico precoce e o tratamento adequado são essenciais para prevenir complicações graves.

1.      Erros do metabolismo dos ácidos orgânicos – incluem distúrbios como acidemia propiônica, acidemia metilmalônica e acidemia isovalérica.

2.       Erros do metabolismo dos ácidos graxos – incluem distúrbios como a deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCHAD) e a síndrome de Zellweger.

3.       Distúrbios da glicólise e glicogenólise – incluem distúrbios como a doença de von Gierke e a doença de McArdle.

4.       Distúrbios do metabolismo dos lipídios – incluem distúrbios como a doença de Gaucher, a doença de Niemann-Pick e a doença de Tay-Sachs.

5.       Erros do metabolismo das purinas e das pirimidinas – incluem distúrbios como a deficiência de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase (HPRT) e a acidúria orótica.

6.       Distúrbios do metabolismo dos oligossacarídeos – incluem distúrbios como a doença de Pompe e a doença de Fabry.

Métodos de Diagnóstico Genético

O diagnóstico genético é extremamente importante para o prognóstico positivo do erro inato do metabolismo, pois muitas dessas doenças são causadas por variantes genéticas específicas que podem ser detectadas por sequenciamento.

O diagnóstico precoce é fundamental para iniciar o tratamento imediatamente e evitar complicações graves. Esses testes podem ser realizados em amostras de sangue, saliva, cabelo, unhas ou outros tecidos.

O diagnóstico genético é uma ferramenta crucial no manejo do erro inato do metabolismo, permitindo a identificação precoce, aconselhamento genético e desenvolvimento de novos tratamentos.

O Hospital Israelita Albert Einstein dispõe de diversas ferramentas para o diagnóstico destas condições, como:

Triagem neonatal

É uma forma importante de diagnóstico precoce em recém-nascidos, permitindo a identificação de erros inatos do metabolismo antes mesmo do aparecimento dos sintomas. Isso permite que o tratamento seja iniciado imediatamente, antes que os danos sejam irreversíveis.

Sequenciamento de Nova Geração (NGS)

O Sequenciamento de Nova Geração pode ser usado para analisar o DNA de indivíduos com suspeita de EIM, bem como para realizar triagem neonatal em recém-nascidos.

Por exemplo, a triagem neonatal pode ser feita por NGS para analisar simultaneamente centenas de genes associados a EIM, permitindo a identificação precoce de muitas dessas doenças.

É uma ferramenta poderosa para a identificação de mutações em genes associados ao erro inato do metabolismo, permitindo um diagnóstico preciso e rápido.

O NGS deve ser realizado por equipes de profissionais experientes em análise genética e interpretação de resultados, para garantir a precisão e a confiabilidade dos resultados.

Testes bioquímicos

Os testes bioquímicos são uma forma importante de diagnosticar e monitorar erros inatos do metabolismo (EIM).

Esses testes envolvem a análise de amostras biológicas, como sangue, urina ou líquido cerebrospinal, para avaliar os níveis de diferentes metabólitos ou enzimas envolvidos no metabolismo.

Os testes bioquímicos podem ajudar a identificar anormalidades metabólicas associadas a EIM, permitindo que os médicos identifiquem os tipos específicos de EIM.

Exames de imagem

Os exames de imagem são frequentemente utilizados no diagnóstico e monitoramento de erros inatos do metabolismo (EIM) para avaliar as consequências de longo prazo dessas doenças sobre órgãos e tecidos do corpo. Alguns exemplos de exames de imagem incluem:

• Ressonância magnética;
• Tomografia computadorizada;
• Ultrassonografia;
• Radiografia.

Avaliação clínica

A avaliação clínica é uma parte fundamental no diagnóstico de erros inatos do metabolismo (EIM). O objetivo da avaliação clínica é identificar sinais e sintomas que sugerem a presença de um EIM e avaliar a gravidade da doença em cada paciente.

Tratamento e Manejo de Erros Inatos do Metabolismo

O tratamento e manejo de erros inatos do metabolismo (EIM) geralmente envolve uma abordagem multidisciplinar, envolvendo médicos especializados, nutricionistas, terapeutas e outros profissionais de saúde.

O tratamento específico pode variar de acordo com o tipo de EIM e a gravidade da doença, mas algumas estratégias comuns incluem:

1.      Restrição dietética: muitos EIM podem ser gerenciados com uma dieta especializada, que visa evitar alimentos que contenham substâncias que o corpo não consegue processar adequadamente. Por exemplo, pacientes com fenilcetonúria são aconselhados a evitar alimentos ricos em fenilalanina, enquanto pacientes com doença de Maple Syrup Urine precisam evitar alimentos que contenham certos aminoácidos.

2.      Terapia de reposição enzimática: alguns EIM podem ser tratados com terapia de reposição enzimática, na qual a enzima ausente ou disfuncional é fornecida ao corpo na forma de uma infusão intravenosa.

3.      Suplementação de vitaminas e nutrientes: alguns EIM podem levar a deficiências de vitaminas e nutrientes, que podem ser corrigidas com suplementos orais ou intravenosos.

4.      Terapia farmacológica: em alguns casos, medicamentos podem ser prescritos para gerenciar sintomas específicos de EIM, como convulsões, problemas respiratórios e neuropatia.

5.      Transplante de órgãos: em casos graves de EIM que afetam órgãos vitais, como o fígado ou o rim, o transplante pode ser necessário.

6.      Acompanhamento regular: pacientes com EIM precisam de acompanhamento regular com médicos especializados para monitorar a progressão da doença e ajustar o tratamento, conforme necessário.

Em geral, o tratamento e manejo de EIM são projetados para minimizar sintomas e complicações, maximizar a função e a qualidade de vida, e prevenir danos permanentes aos órgãos e tecidos do corpo.

O tratamento pode ser contínuo e de longo prazo, exigindo monitoramento regular e ajustes ao longo do tempo.

Perspectivas futuras para o diagnóstico e tratamento de erros inatos do metabolismo

As perspectivas futuras para o diagnóstico e tratamento de EIM são promissoras, devido aos avanços em tecnologias genéticas e terapias inovadoras. Algumas das perspectivas mais promissoras incluem:

1.       Novas tecnologias de diagnóstico: o desenvolvimento de novas tecnologias de sequenciamento de DNA, como o sequenciamento de nova geração, está permitindo uma análise mais rápida e precisa do genoma humano. Isso está permitindo a identificação de mutações genéticas específicas que causam EIM, permitindo um diagnóstico mais rápido e preciso.

2.      Terapias gênicas: a terapia gênica é uma abordagem promissora para o tratamento de EIM, que envolve a introdução de uma cópia saudável do gene defeituoso em células do paciente. Isso pode permitir a produção normal de uma enzima ausente ou disfuncional, corrigindo a causa subjacente da doença.

3.      Terapias de edição de genes: a edição de genes é uma técnica avançada que permite a correção precisa de mutações genéticas específicas. Isso pode permitir a correção de genes defeituosos que causam EIM, com potencial para curar ou controlar a doença.

4.       Terapias farmacológicas avançadas: o desenvolvimento de terapias farmacológicas avançadas, como pequenas moléculas e anticorpos monoclonais, está permitindo o desenvolvimento de medicamentos mais específicos e eficazes para o tratamento de EIM.

5.       Medicina personalizada: a medicina personalizada está emergindo como uma abordagem promissora para o tratamento de EIM, que envolve a adaptação do tratamento às características genéticas e biológicas específicas de cada paciente.

6.       Cuidado multidisciplinar: uma abordagem multidisciplinar para o cuidado de pacientes com EIM, envolvendo especialistas em genética, nutrição, terapia ocupacional e outros profissionais de saúde, pode levar a melhores resultados e qualidade de vida para os pacientes.

Conclusão

A conscientização sobre erros inatos do metabolismo (EIM) pode levar a um diagnóstico mais rápido, o que pode levar a um tratamento mais eficaz e a uma melhoria na qualidade de vida dos pacientes.

Além disso, pode ajudar a impulsionar a pesquisa e o desenvolvimento de novas terapias e abordagens de tratamento para essas doenças raras.

As perspectivas futuras para o diagnóstico e tratamento de EIM são muito promissoras, com avanços em tecnologias genéticas e terapias inovadoras que oferecem novas opções para pacientes e suas famílias.

Referências

‌ FORD, L. et al. Clinical metabolomics for inborn errors of metabolism. Advances in Clinical Chemistry, p. 79–138, 2022.

FERREIRA, C. R.; VAN KARNEBEEK, C. D. M. Inborn errors of metabolism. Handbook of Clinical Neurology, p. 449–481, 2019.

Jeanmonod R, Asuka E, Jeanmonod D. Inborn Errors Of Metabolism. [Updated 2022 Jul 18]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459183/

LEAL, A. F. et al. The landscape of CRISPR/Cas9 for inborn errors of metabolism. Molecular Genetics and Metabolism, v. 138, n. 1, p. 106968, jan. 2023.

TURNER, A.; GLINTON, K. E.; SUTTON, V. R. Advancements in therapeutics for inborn errors of metabolism. Current Opinion in Pediatrics, v. 34, n. 6, p. 559–564, 22 ago. 2022.