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Todos os dias, novos exames de DNA são lançados no mercado. Em termos de aplicação clínica, é muito importante classificar adequadamente os achados genéticos, uma vez que o resultado de um exame genético pode impactar de maneira importante o prognóstico de um paciente.
O exame genético é realizado por diversos motivos clínicos. O teste diagnóstico é utilizado para determinar quando um paciente com sintomas tem a condição suspeita, ou para determinar qual condição o paciente tem, caso os sintomas não sejam específicos. Assim, o exame genético pode fornecer uma informação precisa, predizer o risco de recorrência, ou ainda informar o manejo clínico. Uma vez que essas novas tecnologias de exames genéticos apresentam um enorme potencial para aumentar a eficiência do diagnóstico, análises mais precisas e achados secundários serão cada vez mais presentes.
Com o aumento de capacidade dos sequenciadores de DNA, o exame genético tem abrangido cada vez mais genes, e com isso, aumenta-se o potencial de encontrar variantes de significado clínico incerto (VUS). Esse tipo de variante pode ser particularmente desafiadora, uma vez que a genômica é relativamente recente e muitas vezes não temos informações suficientes para classificar assertivamente variantes detectadas em um exame genético como patogênicas ou benignas.
Exame Genético e o Problema das VUS
No ano de 2000, o Colégio Americano de Genética Médica (American College of Medical Genetics – ACMG) lançou o primeiro guia com diretrizes para laboratórios que realizam exames genéticos, estabelecendo seis principais categorias de classificação de variantes, do patogênico ao benigno, passando pelas VUS. Esse guia foi revisado em 2007, e novamente em 2015.
Independente do exame genético, o resultado geralmente é dividido em três categorias: alterado, quando o resultado descreve um diagnóstico ou informação de risco; sem alteração, quando o exame não detecta nenhuma variante relevante, ou pode ser simplesmente informativo, onde encontram-se as VUS.
Apesar das diretrizes bem estabelecidas, o processo de classificação de variantes bem complexo, e geralmente os laboratórios diferem entre si em como classificar suas variantes. Um cenário recorrente é quando uma variante nova é identificada em um gene onde outras variantes patogênicas são responsáveis por desencadear a doença. Essa variante, identificada em um paciente com a condição, é ausente em indivíduos saudáveis de acordo com os bancos de dados, e informações de conservação evolutiva sugerem que o local onde a variante se encontra é muito conservada entre as espécies, sugerindo que a localização não tolera variantes. Enquanto essas evidencias suportam a patogenicidade da variante, a mesma foi vista em apenas um paciente e não há literatura demonstrando que a variante pode causar a doença, e quando aplica-se a abordagem de classificação ACMG, não há informação suficiente para classificar como patogênica ou provavelmente patogênica, resultando em uma classificação como VUS.
Uma característica relativamente única das VUS é que apesar do resultado permanecer intacto, seu significado pode ser alterado ao longo do tempo, conforme mais informações são geradas sobre aquela variante. Dentre os inúmeros desafios que os laboratórios têm enfrentado, um dos maiores tem sido a reinterpretação de dados para classificar uma variante, já que variantes classificadas rotineiramente como VUS podem ser alteradas para patogênicas ou benignas.
O impacto de uma VUS para o paciente
Uma vez que um exame genético tem como resultado uma ou algumas VUS, a principal questão é como essa informação é compreendida e repassada aos pacientes. Informar um resultado como esse tem sido descrito como “colocar o paciente em um purgatório genético”. Existem poucos dados sobre como, ou com que frequência, os pacientes são orientados antes de realizar um exame genético sobre a possibilidade de receberem um resultado com uma VUS, e quais são as implicações desse resultado.
Hoje, estima-se que pelo menos metade de todas as variantes classificadas como VUS no mundo todo serão, em algum momento de reanalise, alteradas para benigna ou patogênica. Dessa forma, outro grande desafio dos laboratórios é saber quando contatar médicos e pacientes caso haja uma nova classificação de variantes informadas anteriormente.
Em 2019, a ACMG publicou diretrizes recomendando que os laboratórios clínicos tenham políticas e protocolos bem definidos para reavaliação da classificação das variantes, e que acompanhem os novos desenvolvimentos em relação a bancos de dados populacionais e pipelines de bioinformática.
Mas então, quando reanalisar um exame genético?
Não há nenhuma diretriz definida, até o momento, de qual frequência deve ser adotada para realizar uma nova análise dos exames genéticos com variantes classificadas como VUS. Sugere-se que cada laboratório tenha seus próprios processos bem estabelecidos e definidos para essas ações.
Muitos pesquisadores sugerem que talvez um ano não seja tempo suficiente para surgirem novas informações a ponto de reclassificar uma variante, mas também, cinco anos seria tempo demais. Assim, tem sido sugerido por diversos grupos um prazo aproximado de dois anos para essa reanalise. No entanto, alguns grupos também têm sugerido que a reinterpretação deve ser realizada após solicitação médica, alegando que milhares de variantes são identificadas o tempo todo, e que seria inviável reinterpretar todas com tanta frequência.
Existem algumas questões que devem ser pensadas em relação a reanalise de variantes genéticas:
- Os laboratórios devem estabelecer como rotina a prática constante de reanalise de variantes, especialmente VUS?
- O quanto a reanalise feita pelo laboratório é condizente com a expectativa ou consentimento do paciente?
- Quando os dados reanalisados de um exame genético devem ser considerados clinicamente significantes e comunicados ao médico responsável?
- Deve ser realizada uma nova interpretação, uma reanalise ou um novo teste? E como as classificações são compreendidas e como isso poderia afetar a prática laboratorial?
É um dever contatar os pacientes?
As diretrizes são importantes para se ter uma meta para agilizar a prestação de serviços e garantir boas práticas dos laboratórios, no entanto, a reanalise de variantes é muito mais delicada e contexto-dependente do que as diretrizes são capazes de definir.
As expectativas devem ser alinhadas no início do processo, ou seja, na coleta inicial do material para o exame genético. É importante que o paciente seja orientado em relação a possibilidade de um resultado contendo variantes do tipo VUS, qual o impacto desse tipo de variante, e a possibilidade de solicitar uma futura reanalise desse resultado.
Dessa forma, a maioria dos centros que instituíram a reanalise de VUS detectadas em um exame genético tem definido que, caso haja uma alteração da classificação de uma determinada variante, deve ser contatado o médico solicitante para que esse interprete a nova classificação e o impacto desse novo resultado para o paciente.
Segundo as diretrizes da ACMG, alguns pontos importantes a serem considerados são:
1. Contatar novamente o paciente é uma responsabilidade compartilhada entre o médico solicitante, o laboratório clínico e o próprio paciente
2. Com relação ao processo de consentimento, o paciente e/ou seus familiares devem ser orientados que:
– Alterações na interpretação do resultado do exame genético são possíveis, e um novo contato pode ser importante para o acompanhamento do paciente
– Se o quadro clínico ou a história familial do paciente tiver alguma alteração, o paciente deve informar o médico e o laboratório responsável pelo exame e análise do resultado
– Existem alguns momentos onde pode ser especialmente importante solicitar uma nova análise do resultado do exame genético, como por exemplo, quando se está planejando ter filhos, durante uma gravidez, e quando há alterações na informação da história familial
– Quando o paciente busca uma reavaliação do resultado do seu exame genético, ele ou a família devem contatar o solicitante do teste, o geneticista clínico que interpretou o resultado, e/ou o laboratório clínico que realizou o teste, para solicitar a reanalise de um resultado com uma interpretação incerta
– O paciente ou a família tem o direito de recusar um novo contato
– É obrigação do paciente fornecer informações de contato atualizadas ao longo do tempo.
3. O serviço solicitante deve enfatizar, através de discussões e explicações escritas ao paciente, que o solicitante não pode prometer que o novo contato sobre uma interpretação revisada vai ocorrer, a menos que o paciente inicie esse novo contato
4. A discussão sobre o novo contato deve ser documentada no prontuário do paciente. O paciente ou familiar devem ter uma cópia da política de novo contato.
5. O solicitante do exame genético deve informar ao paciente sobre os testes específicos realizados, e o paciente deve ser orientado a guardar o resultado do seu exame genético
6. A responsabilidade de informar ao médico solicitante sobre uma nova classificação de uma variante ou a descoberta de uma nova relação gene-doença é do laboratório que realizou o exame.
7. Mesmo que o paciente seja encaminhado a um geneticista para aconselhamento sobre os resultados do teste, o médico solicitante continuará sendo o contato principal para o laboratório
8. Caso o médico solicitante seja contatado pelo laboratório com um resultado atualizado de um exame genético, ele deve fazer todos os esforços para entrar em contato com o paciente e explicar o novo resultado, bem como o impacto para a conduta clínica do mesmo.
Considerações finais
O sequenciamento em larga escala permitiu um salto imenso, já que hoje é possível estudar as três bilhões de pares de bases do nosso código genético. Ainda não sabemos muito, mas conforme as informações são compartilhadas, o avanço do que sabemos acontecerá cada vez mais rápido. É importante haver um esforço em classificar e reportar adequadamente as variantes detectadas, além de haver uma comunicação efetiva entre geneticistas, laboratórios e pacientes, e somente dessa forma será possível implementar a medicina genômica de maneira ampla e cada vez mais precisa entre diferentes doenças.
Referências
- Deignan, J.L., Chung, W.K., Kearney, H.M. et al. Points to consider in the reevaluation and reanalysis of genomic test results: a statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med 21, 1267–1270 (2019)
- David, K.L., Best, R.G., Brenman, L.M. et al. Patient re-contact after revision of genomic test results: points to consider—a statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med 21, 769–771 (2019)
- Lily Hoffman-Andrews, The known unknown: the challenges of genetic variants of uncertain significance in clinical practice, Journal of Law and the Biosciences, Volume 4, Issue 3, December, Pages 648–657. (2017)
