Fendas Orofaciais: Desafios Diagnósticos

Estima-se que as Fendas Orofaciais afetem cerca de 1 em 700 recém-nascidos, tornando-as uma das mais prevalentes formas de Defeitos do Nascimento. O diagnóstico dessas condições enfrenta desafios mas também é respaldado por tecnologias diversas, como veremos na sequência.

Quer entender o que são e como surgem as Fendas Orofaciais? Acompanhe o texto! Nele também falamos sobre os desafios e as tecnologias utilizadas no diagnóstico, bem como o papel de uma das ferramentas da Varsomics nesse contexto.

O que são Fendas Orofaciais?

Fendas orofaciais são defeitos congênitos decorrentes de alterações no desenvolvimento embriológico que levam à falta de fechamento dos tecidos faciais. Este grupo é considerado o defeito craniofacial mais comum em humanos, ocorrendo em cerca de 1 caso para cada 700 nascimentos. 

É importante comentar que a Organização Mundial de Saúde (OMS) considera as Fendas Orofaciais como um problema de saúde pública, em vista da alta prevalência e exigência de tratamento reabilitador multiprofissional prolongado e dependente de diferentes tecnologias.

Quando o comprometimento embriológico facial envolve as regiões dos processos frontonasal, processos nasais mediais e laterais e pilares palatais, o reflexo é a formação de fendas paramedianas de lábio, também conhecido como lábio leporino ou fissuras labiais e fenda (ou fissura) de palato. Neste caso, as fendas orofaciais são classificadas como Fendas Orais Típicas. Elas são o foco deste texto. 

Causas das Fendas Orais

Cerca de 70% das Fendas Orais Típicas não apresentam associação com outros defeitos congênitos e são ditas Fendas Orais não Sindrômicas, que ocorrem devido à interação de fatores genéticos poligênicos e o ambiente. 

Este modelo de ocorrência e transmissão chama-se multifatorial. Dentro deste grupo, 80% ocorrem esporadicamente e 20% têm agregação familiar. 

Os demais 30% dos casos de Fendas Orais Típicas representam situações em que são detectadas outras malformações congênitas e/ou marcos psicomotores atrasados. 

Aqui, estamos diante do grupo de Fendas Orais Sindrômicas, em que existem diferentes causas, com destaque para as mais de 600 doenças mendelianas já reconhecidas, alterações cromossômicas/desequilíbrios genômicos, embriopatias por teratogênese e anomalias congênitas múltiplas de causa desconhecida.

Como diferenciar fendas orofaciais sindrômicas e não sindrômicas?

Em geral, a presença de defeitos aparentes no recém-nascido, como agenesia (ausência) de membros, defeitos do sistema nervoso ou cardiopatias já permitem dizer que se trata de um quadro de Fenda Oral Sindrômica. 

Entretanto, diferenciar as formas sindrômicas e não sindrômicas pode ser difícil no recém-nascido quando os achados clínicos são sutis, ou seja, não foram detectados outros defeitos congênitos e as alterações morfológicas ainda não estão presentes. 

Nestas situações, o seguimento clínico e reavaliação dismorfológica são importantes para identificação de anomalias associadas e alterações do desenvolvimento neuropsicomotor, que podem ser determinantes para o diagnóstico. 

A investigação familial de Fendas Orais

Além de determinar se a Fenda Oral é sindrômica ou não sindrômica, temos outro desafio, que é verificar se se trata de caso esporádico ou familial. Vamos citar aqui alguns exemplos:

Fenda oral típica não sindrômica

Nestes casos, o desafio é caracterizar nesta família se se trata de caso esporádico ou com recorrência. Para isto, o heredograma pode mostrar se existe agregação familial sugestiva de herança multifatorial ou se parece ser um caso esporádico. 

Neste último, formas sutis, como descontinuidade do músculo orbicular oris ou anomalias dentárias (como dentes extranumerários, hipoplásicos ou cônicos) podem sugerir outro mecanismo de transmissão.

Fenda oral típica sindrômica:

Neste grupo, existem diferentes abordagens, que exemplificamos abaixo:

• A história gestacional e o quadro clínico podem indicar a influência de um agente teratogênico como por exemplo, a Síndrome do Álcool Fetal;

• Algumas aberrações cromossômicas apresentam fenótipo consistente, como a síndrome de Down, e outras, as manifestações clínicas são muito heterogêneas, como a Síndrome de Deleção 22q11.2. Esta é a microdeleção mais frequente em humanos.
  
• Considerando as mais de 600 condições monogênicas, muitas com transmissão autossômica dominante, penetrância completa e expressividade variável, a avaliação clínica cuidadosa dos genitores é fundamental para um heredograma informativo. Destacamos aqui, a Síndrome de van der Woude, cuja manifestação mais branda corresponde a fossetas labiais, com ou sem secreção salivar. 

Recursos tecnológicos para investigação etiológica das fendas orofaciais

Fica claro com os desafios apresentados acima que a escolha de recursos laboratoriais para a investigação de Fendas Orais é dependente da história gestacional, familial e avaliação clínica. A partir disso, diferentes métodos podem ser usados.

Por exemplo, de acordo com o conhecimento atual, casos esporádicos de Fendas Orais Não Sindrômicas não necessitariam investigação complementar por meio de testes genéticos. 

Entretanto, a caracterização clínica é dependente de serem afastadas outras anomalias congênitas, atraso de desenvolvimento e alterações morfológicas sutis, além de investigação de genitores, incluindo ultrassonografia do músculo orbicular oris.

O exame de cariótipo, pode ser útil para a investigação de aberrações cromossômicas numéricas com quadro clínico típico.

O exame de Análise Cromossômica em Microarranjos (CMA), da denominação inglesa Chromossomal Microrray Analysis, seria uma das escolhas para a investigação de quadros de desequilíbrios genômicos. 

Estes podem ser bastante heterogêneos, mas alguns sinais clínicos podem servir de alerta: prematuridade, dados antropométricos ao nascimento abaixo do esperado para idade gestacional e presença de defeitos associados. 

Para desequilíbrios genômicos com suspeita clínica determinada, como a Síndrome da Deleção 22q11.2, outras estratégias poderiam ser empregadas como a Hibridação in situ por Fluorescência (FISH) e o Multiplex Ligation- Probe Amplification (MLPA). A escolha certamente dependerá da suspeita clínica e do acesso aos diferentes recursos tecnológicos.

O sequenciamento genético na investigação etiológica das fendas orofaciais

O Sequenciamento Completo de Exoma (Whole Exome Sequencing – WES) é a escolha ideal para diagnóstico de quadros com suspeita de condição monogênica ou desconhecida. 

Trata-se de abordagem ampla, que pode caracterizar o diagnóstico para um largo espectro de condições clínicas, inclusive, se for complementado pela análise de Variações de Número de Cópias de DNA (Copy Number Variations – CNVs), pode substituir as técnicas anteriores para diagnóstico. 

Entretanto, para o Aconselhamento Genético, em algumas situações como no caso de desequilíbrios genômicos, esta técnica precisa ser complementada por uma outra.

Recentemente, a partir de investigação por WES, foram reconhecidos genes, previamente descritos em Fendas Orais Sindrômicas como causativos em famílias que apresentavam Fendas Orais Não Sindrômicas com transmissão vertical. 

Este é um exemplo de que esta técnica pode modificar o Aconselhamento Genético de famílias, especialmente quando a investigação clínica cuidadosa foi efetuada. 

Este tipo de investigação também favorece a identificação de novos genes e, ainda, da caracterização de efeitos moduladores, o que é muito interessante para a investigação de doenças complexas, como a Fenda Oral Não Sindrômica. 

Aconselhamento Genético

O aconselhamento genético é uma ferramenta fundamental para fornecer informações precisas e úteis às famílias que têm histórico de fendas orofaciais. 

Este é um processo individualizado, que ajuda estas famílias a entender melhor as causas e os riscos dessas anomalias e a tomar decisões informadas sobre o planejamento familiar e o cuidado com os filhos afetados.

Dessa forma, pessoas que buscam entender a origem causativa de fendas orofaciais, em si mesmas ou em membros da família, devem buscar o aconselhamento genético, uma vez que esta é a abordagem clínica de escolha para esta finalidade.

Como o Varstation pode auxiliar a investigação genética das Fendas Orofaciais?

Como colocado anteriormente pela Dra. Vera Lúcia, a análise de dados de sequenciamento genético é uma parte fundamental do processo de investigação de muitos dos casos de fendas orofaciais. 

No entanto, esta análise pode ser uma tarefa complexa e demorada, exigindo uma combinação de habilidades de bioinformática e programação, além de tempo e recursos computacionais.

Por outro lado, com o Varstation, esta pode se tornar uma tarefa realizada de forma ágil e veloz, removendo as barreiras entre médicos geneticistas/pesquisadores da área da saúde e os conhecimentos avançados em informática.

Nossa plataforma completa automatiza o processamento e facilita a análise de dados genéticos humanos obtidos por Sequenciamento de Nova Geração (NGS). Com ele, você pode reduzir significativamente o tempo e o esforço necessários para analisar dados genéticos, obtendo resultados precisos e confiáveis.

Para investigar a etiologia das fendas orofaciais, por exemplo, o Varstation possui uma variedade de ferramentas de análise específicas, projetadas para auxiliar na identificação de variantes genéticas específicas que podem estar associadas ao fenótipo estudado, bem como de outras características genéticas pertinentes.

Além de ferramentas altamente personalizáveis, que podem ser adaptadas às suas necessidades clínicas específicas, a Varsomics oferece todo o suporte técnico especializado para ajudá-lo a configurar e executar suas rotinas, bem como a interpretar os resultados obtidos.

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