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Fibrose Cística: Mutações do gene CFTR

A Fibrose Cística é um distúrbio genético autossômico recessivo causado por uma mutação no gene CFTR, localizado no cromossomo 7.

A Fibrose cística é doença congênita rara de herança autossômica e um dos distúrbios genéticos mais comuns da infância. Segundo a organização internacional Cystic Fibrosis Foundation, cerca de 70 mil pessoas no mundo vivem com o distúrbio. No Brasil, 1 a cada 7500 a 15000 nascidos tem Fibrose Cística. O distúrbio acomete principalmente indivíduos caucasianos.

O que é a Fibrose Cística?

A Fibrose Cística é um distúrbio genético autossômico recessivo causado por uma mutação no gene Regulador de Condutância Transmembranar de Fibrose Cística, conhecida como CFTR, localizado no cromossomo 7.

A proteína CFTR é um importante canal iônico localizado na membrana apical das glândulas respiratórias, digestivas, reprodutivas e sudoríparas. Este canal é essencial para o transporte de ións e na regulação do fluxo de cloro, sódio e água através da membrana celular. Ou seja, o canal funciona como um tipo de portal de entrada e saída destas substâncias. Quando a proteína CFTR funciona corretamente, o equilíbrio de cloreto e fluido na superfície da célula permanece normal.

Por outro lado, a ausência, déficit ou anormalidades estruturais e funcionais da proteína CFTR afetam o transporte de íons, o que causa desidratação e produção de secreções viscosas e espessas, também chamado de muco. A hiperconcentração do muco leva a obstrução dos ductos de glândulas exócrinas resultado em complicações nos sistemas respiratório, digestivo e reprodutivo.

Classificação de mutações do gene CFTR

Até o momento, são conhecidas cerca de 2 mil variantes do gene CFTR. Estas mutações são geralmente agrupadas com base em como afetam a síntese da proteína CFTR. Atualmente existem seis classes principais que classificam o tipo de mutação no gene CFTR:

  • Classe I – Defeito na síntese de proteína: mutações de frameshift, splicing ou nonsense que resultam em expressão ausente ou severamente reduzida da proteína.
  • Classe II – Defeito na maturação: dobramento incorreto, degradação prematura pelo sistema de controle de qualidade do retículo endoplasmático (ER) reduzindo gravemente a quantidade de moléculas da proteína que atingem a superfície celular.
  • Classe III – Defeito no canal: prejudicam a regulação do canal CFTR, resultando em uma abertura anormal e reduzida.
  • Classe IV – Defeito na condutância: Alteram a condutância do canal impedindo a translocação do cloro pelo poro.
  • Classe V – Quantidade reduzida de transcritos: Não alteram a conformação da proteína, mas reduzem a abundância de transcritos.
  • Classe VI– Estabilidade reduzida: desestabilizam o canal reduzindo sua estabilidade conformacional e gerando sinais adicionais o que causa um “turnover” acelerado (renovação da proteína) na membrana plasmática.  

A variante mais comum de indivíduos com fibrose cística é a F508del, considerada principalmente uma mutação de processamento. A mutação F508del remove um único aminoácido da proteína CFTR. Sem este aminoácido a proteína CFTR não permanece na forma estrutural correta e é eliminada pela célula. Este tipo de mutação é classificada com classe II.

Sintomas de Fibrose Cística

A fibrose cística afeta muitas partes e sistemas do corpo. As complicações dependerão dos órgãos afetados. Os sintomas também estão relacionados com outras influencias como fatores ambientais e tipo de mutação do gene, por exemplo, que têm influência na gravidade da doença.

A maioria dos pacientes com fibrose cística apresenta sintomas perceptíveis. As características clínicas predominantes em pacientes com Fibrose cística são distúrbios respiratórios obstrutivos crônicos, digestivos e reprodutivos, assim como tendência à desidratação em casos de sudorese aumentada.

Um dos principais órgãos afetados é o pulmão. O acúmulo de muco neste órgão facilita o crescimento de bactérias, como a Pseudomonas aeruginosa, o que pode levar a infecções pulmonares graves. O comprometimento dos pulmões também pode causar insuficiência cardíaca, alargamento ou obstrução das vias respiratórias devido a inflamações crônicas e pneumotórax.  

Pessoas com fibrose cística também costumam apresentar desnutrição pelo mal funcionamento do pâncreas. Os danos ao pâncreas podem levar a baixos níveis de enzimas pancreáticas e de vitaminas A, D, E e K.

Além disso, a má absorção de cloreto e sódio nas glândulas sudoríparas causado pelo distúrbio levam a um aumento da concentração de cloreto e sódio no suor, por isso a fibrose cística também é conhecida como doença do beijo salgado.

Outros sinais e sintomas dependem dos órgãos afetados e podem incluir:

  • Bloqueio do intestino em recém-nascidos
  • Inchaço na ponta dos dedos das mãos e pés (baqueteamento) devido à menor quantidade de oxigênio
  • Febre com suores noturnos
  • Sintomas gastrointestinais, como dor abdominal intensa, diarreia crônica ou constipação
  • Icterícia ou pele amarela, por um período anormalmente longo após o nascimento
  • Baixo índice de massa corporal ou estar abaixo do peso
  • Dores musculares e articulares

Diagnóstico

Embora a Fibrose cística não tenha cura, o diagnóstico precoce é importante para oferecer os melhores tratamentos e prevenir danos graves aos órgãos acometidos, como os pulmões.

Triagem neonatal- teste do pezinho

O diagnóstico de fibrose cística faz parte do programa de triagem neonatal do SUS, o teste do pezinho. O teste é baseado na dosagem de tripsinogênio imunorreativo, forma precursora da enzima pancreática tripsina. Níveis altos deste biomarcador indicam obstrução do pâncreas, sendo um indicador indireto de fibrose cística.

Teste do suor

Este teste é amplamente utilizado em diagnósticos de Fibrose Cística e se trata da verificação dos níveis de cloreto no suor. Este teste é realizado para confirmar um diagnóstico pós triagem neonatal ou caso o paciente apresente outros sintomas do distúrbio. No entanto o resultado do teste de suor geralmente necessita outras investigações.

Exame genético

O exame é realizado a partir do sequenciamento do gene CFTR a partir de uma amostra de DNA do paciente. O teste padrão verifica pouco mais de 20 variantes mais comuns de indivíduos com Fibrose Cística. No entanto, exames genéticos mais amplos podem ser utilizados.

O teste genético pode ser realizado em diferentes etapas para diagnosticar a alteração do gene:

Teste de portadorComo dito anteriormente, a Fibrose Cística é um distúrbio genético autossômico recessivo, isto quer dizer que são necessárias duas cópias do gene alterado, herdados dos dois pais, para desenvolver a doença. Ou seja, indivíduos que possuem apenas uma cópia do gene recessivo não manifestam o distúrbio, mas podem transmitir para seus descendentes.

Triagem pré-natal: Exame genético para casais que planejam ter filhos. O exame pode ser realizado antes ou durante a gestação.

Triagem neonatal: A triagem neonatal para fibrose cística é realizada durante os primeiros dois a três dias de vida do bebê

Tratamentos para Fibrose Cística

Em recém-nascidos com diagnóstico positivo, o tratamento pode ser iniciado logo após a confirmação. Os tratamentos para Fibrose Cística são focados na desobstrução das vias aéreas para melhorar as condições respiratórias e evitar infecções por patógenos. Além dos medicamentos, também podem ser realizadas fisioterapia respiratória e outras terapias.

Entre os principais medicamentos utilizados para o tratamento de Fibrose Cística estão:

  • Antibióticos para prevenir ou tratar infecções pulmonares.
  • Medicamentos anti-inflamatórios: reduzem as inflamações comuns em pacientes com o distúrbio. Entre os mais utilizados está o ibuprofeno.
  • Broncodilatadores: relaxam e desobstruem as vias respiratórias através da inalação destes medicamentos.
  • Diluentes de muco: facilitam a eliminação do muco das vias respiratórias.
  • Reposição de enzimas pancreáticas e uso de suplementos alimentares: Evitam a desnutrição
  • Moduladores CFTR que melhoram a função da proteína CFTR defeituosa. Entre os mais utilizados estão: ivacaftor e lumacaftor e uma combinação tripla de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor.

Há cerca de 30 anos, a expectativa de vida de pessoas com Fibrose Cística era de aproximadamente 8 anos de idade. Hoje, segundo dados do Grupo Brasileiro de Fibrose Cística de 2018, no Brasil, pessoas com o distúrbio vivem em média cerca de 44 anos. Além disso, o desenvolvimento de novos tratamentos e avanços nos diagnósticos do distúrbio, a taxa de mortalidade tem reduzido consideravelmente em todo mundo.

Referências:

Grupo Brasileiro de Estudos de Fibrose Cística (GBEFC). c2021. Registro Brasileiro de
Fibrose Cística (REBRAFC). Relatório Anual de 2018.Disponível em: http://portalgbefc.org.br/ckfinder/userfiles/files/REBRAFC_2018.pdf

Veit G, Avramescu RG, Chiang AN, et al. From CFTR biology toward combinatorial pharmacotherapy: expanded classification of cystic fibrosis mutations. Mol Biol Cell. 2016;27(3):424-433. doi:10.1091/mbc.E14-04-0935

Ratjen F, Bell SC, Rowe SM, Goss CH, Quittner AL, Bush A. Cystic fibrosis. Nat Rev Dis Primers. 2015;1:15010. Published 2015 May 14. doi:10.1038/nrdp.2015.10

Goetz D, Ren CL. Review of Cystic Fibrosis. Pediatr Ann. 2019;48(4):e154-e161. doi:10.3928/19382359-20190327-01

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