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Outubro de 2020 marca o 30o aniversário do lançamento do projeto genoma humano (Human Genome Project – HGP), que tinha como objetivo principal identificar todos os genes humanos e torna-los acessíveis à estudos futuros, além de determinar a sequência completa de bases de DNA no genoma. O projeto foi marcado por um esforço internacional que levou 13 anos até a sua conclusão em 2003, identificando as 3 bilhões de bases do nosso genoma e aproximadamente 20.000 a 25.000 genes.
Inicialmente, o projeto de sequenciamento do genoma humano enfrentou grandes desafios tecnológicos, já que a metodologia disponível para o sequenciamento do genoma levava muito tempo, era cara e ineficiente. Além disso, o compartilhamento de informações naquela época dependia de máquinas de fax e disquetes (isso mesmo, não havia e-mail ou mesmo internet!).
As análises e publicações iniciais foram relativamente superficiais, devido à disponibilidade de tecnologias no momento, mas sem a menor dúvida foram um marco sem precedentes no entendimento da genética humana. A primeira geração de tecnologias de sequenciamento era baseada na visualização dos fragmentos de DNA por eletroforese capilar, utilizando géis de poliacrilamida. No entanto, o maior avanço foi o desenvolvimento da metodologia de sequenciamento de Sanger, que modificou significativamente o progresso do sequenciamento do DNA, tornando-se a tecnologia mais amplamente utilizada por muitos anos e fazendo com que o projeto fosse finalizado antes do esperado.
O anúncio da conclusão do sequenciamento foi descrito como “o final do início”, determinando um novo patamar para uma nova era. Inúmeras empresas de biotecnologia demonstraram grande interesse nesse projeto e então, em 2003, iniciativas públicas e privadas publicaram a primeira sequência completa do genoma humano, revolucionando a medicina e a saúde. Hoje, pensar em um mundo sem o conhecimento do genoma, é como pensar em computadores sem internet.
Mas o que de fato mudou desde então?
Basicamente, tudo. O projeto genoma humano transformou a biologia através de uma abordagem que exemplifica o poder, a necessidade e o sucesso de grandes esforços interdisciplinares direcionados para objetivos maiores – a então chamada big science. A partir desse grande esforço, foi possível o desenvolvimento de novas tecnologias e ferramentas de análise, unindo o conhecimento de engenheiros, cientistas da computação e matemáticos, com biólogos, biomédicos e médicos. Ainda, o projeto genoma humano estabeleceu uma nova abordagem para o compartilhamento de dados e softwares abertos (open-source), fazendo com que as informações resultantes do projeto fossem acessíveis a todos.
Uma das maiores promessas do projeto foi a personalização de terapias através da possibilidade de identificar perfis de respostas à diferentes drogas – a então chamada medicina personalizada. Outras promessas envolviam ainda a compreensão da arquitetura das doenças complexas, do genoma do câncer, e até mesmo de alguns traços comportamentais, além da possibilidade de produzir “super-bebês”. Todas essas previsões e desejos por respostas foram compartilhados na época do lançamento do projeto, gerando grandes críticas no decorrer dos anos, já que uma boa parte das perguntas permanecem sem respostas até hoje.
Entendendo a importância do sequenciamento do genoma humano
É difícil estimar o tamanho da importância do sequenciamento de DNA para a pesquisa biológica, para a compressão do processo evolutivo de todas as formas de vida do nosso planeta, o que cada ser tem em comum e de diferente geneticamente. Durante os anos, inovações em protocolos de sequenciamento, biologia molecular e automação aumentarem incrivelmente a capacidade tecnológica de sequenciamento ao mesmo passo em que diminuíram os custos, permitindo que milhares de pares de bases de DNA pudessem ser lidas, e produzindo uma quantidade imensurável de dados. Experimentos que eram inconcebíveis 20 anos atrás, hoje são realizados como rotina graças à proliferação de recursos acadêmicos e comerciais gerados através da pesquisa colaborativa.
Desde a finalização do projeto genoma humano, o entendimento da evolução e seus mecanismos também tem sido transformado. O sequenciamento do DNA de inúmeros organismos mostrou-se capaz de demonstrar como diversas espécies, de micróbios a seres humanos, estão conectados na árvore genealógica da vida. Questões de grande interesse para biologia e medicina tornaram-se acessíveis, como por exemplo, qual a origem dos genes? Qual é a função de regiões altamente conservadas entre diferentes espécies? O quanto a organização dos genes é conservada entre as espécies e o que direcionada a reorganização genômica? Quais regiões do genoma são menos susceptíveis a mutações, ou altamente susceptíveis a recombinações?
O entendimento de sistemas biológicos complexos necessita do conhecimento das partes, do entendimento de como estão conectadas, sua dinâmica e como tudo isso está conectado. Os adventos desse projeto estão relacionados a benefícios a longo prazo, a transformações menos imediatistas, ao entendimento de muitos processos e ao surgimento de milhares de novas perguntas.
O impacto do sequenciamento do genoma para a nova era da biologia digital
Uma coisa é fato: o projeto genoma humano foi o maior responsável pela transformação da biologia tradicional em uma nova biologia digital, fazendo com que inúmeros pesquisadores saíssem da bancada e passassem a buscar respostas nas telas de computador e nas linhas de comando e códigos responsáveis pelas análises minuciosas do nosso DNA.
O desenvolvimento de abordagens matemáticas e computacionais sofisticadas no campo da biologia é uma herança do projeto genoma humano, que demonstrou a importância de uma abordagem multidisciplinar para a análise e o entendimento da grande quantidade de dados gerados. Além da busca constante pelo aperfeiçoamento das tecnologias de sequenciamento e da diminuição do custo dessas tecnologias, o projeto inspirou grandes iniciativas relacionadas à criação de bancos de dados públicos, como International HapMap Project, 1000 Genomes, ENCODE, The Cancer Genome Atlas, the Human Brain Project, The Emerging Human Proteome Project, entre outros, e levou à criação de repositórios de códigos de programação e softwares abertos e editáveis.
Saiba mais sobre banco de dados em: Principais bancos de dados genéticos
O projeto ENCODE (Encyclopedia Of DNA Elements), por exemplo, tem como objetivo principal descobrir e compreender as partes funcionais do genoma, utilizando diversas abordagens baseadas em sequenciamento de nova geração, e tem produzido informações em grande volume e extremamente valiosas relacionadas às vias de regulação responsáveis pela expressão gênica. Ainda, outros bancos de dado como GenBank e UCSC Genome Browser, foram popularizados por serem ferramentas user-friendly, de fácil acesso e navegação, permitindo o acesso às informações genéticas da maneira mais visual e dinâmica.
Apesar disso, projetos desenvolvidos a partir do genoma humano, como o ENCODE, têm levantado questões desafiadoras sobre a funcionalidade do genoma. O que é ruído, e o que é informação biológica? Como distinguir e compreender toda essa imensa quantidade de informação gerada nos últimos anos sobre o nosso genoma?
De fato, a aplicação do que sabemos hoje sobre o nosso código genético tem levado à prática de uma medicina preditiva, preventiva, personalizada e participativa: a medicina P4, como o que temos observado por exemplo no campo da farmacogenômica, onde já foram descritos mais de 70 genes nos quais variantes específicas levam à metabolização de algumas drogas de maneira ineficiente (muito rápido ou muito devagar), ou ainda, em alguns casos de mutações relacionadas ao câncer que, uma vez identificadas, podem auxiliar na melhor abordagem terapêutica. E isso é apenas o início.
O que está por vir?
Após a finalização do projeto genoma humano, inúmeros outros projetos de big science, especialmente aqueles relacionados ao entendimento das variações genéticas humanas e sua relação com a saúde, foram iniciados. Acredita-se que as sequências genômicas de cada indivíduo terão um papel fundamental na prática clínica, a partir da utilização dessas informações para ressaltar vantagens preventivas ou estratégias terapêuticas.
Haverá um momento em que seremos capazes de entrar em um consultório médico com o nosso genoma no bolso, literalmente. No entanto, para que isso aconteça, é fundamental que o genoma humano seja melhor compreendido. Hoje temos disponível uma quantidade imensurável de informações genéticas, mas estima-se que ao redor de 5% do nosso genoma ainda não foi sequenciado com sucesso.
O projeto genoma humano, sem dúvidas, trouxe muitas respostas, mas trouxe ainda mais perguntas. O que de fato sabemos com tudo o que deciframos até o momento? Será que temos tecnologia suficiente para compreender e ligar todos os pontos desse enorme quebra-cabeças que é o nosso código genético? Como podemos traduzir da melhor forma possível toda informação disponível no nosso DNA?
Será necessário, cada vez mais, a busca e o desenvolvimento de tecnologias de análise altamente eficazes e precisas. Computadores com cada vez mais capacidade de processamento, tecnologias de inteligência artificial e softwares de análise extremamente precisos são fundamentais para que possamos lapidar todos os dados que temos e que ainda serão gerados sobre o nosso genomas.
Os últimos 30 anos foram muito influenciados pelos resultados do projeto genoma humano, do diagnóstico de doenças ao tratamento e prevenção, no desenvolvimento de tecnologias e campos de pesquisa, resultando em demonstrações da imensa complexidade que governa a vida. O entendimento código genético será sempre de grande interesse e alvo de grandes investimentos, e cabe à comunidade científica buscar as melhores ferramentas para desvendar cada vez mais os mistérios escondidos no nosso genoma.
Referências
- Watson JD, Jordan E. The Human Genome Program at the National Institutes of Health. Genomics. 1989 Oct;5(3):654-6. doi: 10.1016/0888-7543(89)90040-2. PMID: 2613247
- Hood L, Flores M. A personal view on systems medicine and the emergence of proactive P4 medicine: predictive, preventive, personalized and participatory. N Biotechnol. 2012 Sep 15;29(6):613-24. doi: 10.1016/j.nbt.2012.03.004. Epub 2012 Mar 18. PMID: 22450380.
- Collins, F., Green, E., Guttmacher, A. et al. A vision for the future of genomics research. Nature 422, 835–847 (2003). https://doi.org/10.1038/nature01626
- Gibbs RA. The Human Genome Project changed everything. Nat Rev Genet. 2020 Oct;21(10):575-576. doi: 10.1038/s41576-020-0275-3. PMID: 32770171; PMCID: PMC7413016.
