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PALB2: Novo guia orienta a gestão de pacientes

Desde sua descoberta, a importância e conhecimento dos mecanismos sobre o gene PALB2 (do inglês- Partner and Localizer of BRCA2) vem crescendo. PALB2 é um gene supressor de tumor, ligado a suscetibilidade ao câncer de mama, câncer de pâncreas e câncer de ovário. Apesar da crescente notoriedade, foi observada uma escassez de recursos para conduzir o tratamento de mulheres e homens que apresentam alterações no gene PALB2. Portanto, uma equipe mundial de especialistas em genética do câncer se uniu para criar um guia que orienta a gestão clínica desses pacientes.

PALB2: gene supressor de tumor

Em um estudo realizado em 2006, PALB2 foi identificado como o principal gene de interação com BRCA2, outro importante gene de susceptibilidade de câncer de mama. O gene PALB2 está localizado no cromossomo 16p12.2 e compreende 13 exons, que codificam uma proteína de 1186 aminoácidos.

PALB2 desempenha um papel fundamental na manutenção da integridade do genoma. Foi constatado que a interação dos produtos proteicos dos genes PALB2 e BRCA2 seja responsável por permitir a localização e estabilidade em estruturas nucleares, promovendo recombinação homóloga. Nesse sentido, mutações no gene PALB2 estão associadas ao declínio da recombinação homóloga, o que implica na redução da eficiência do processo de reparo do DNA.

Estudos demonstraram que variantes patogênicas do gene PALB2 podem ocasionar um aumento de 2 a 30 vezes no risco de desenvolvimento de câncer de mama. Por essa razão, PALB2 é também referido como BRCA3 (abreviação em inglês de câncer de mama), seguindo a nomenclatura dos genes BRCA1 e BRCA2.

Desde sua identificação e associação com a maior susceptibilidade não só ao câncer de mama, como também ao câncer de pâncreas e ovário, a atenção a variantes desse gene vem ganhando destaque nos estudos genéticos de pacientes. No entanto, pessoas que descobrem ter variantes germinativas patogênicas desse gene, muitas vezes enfrentam dificuldade em obter um direcionamento sobre os riscos e providências que deveriam ser tomadas.

Novo guia para pacientes com mutação no gene PALB2

Com o objetivo de definir as melhores estratégias e medidas no caso de identificação de variantes germinativas patogênicas do gene PALB2, especialistas da área de genética do câncer se juntaram para criar um guia de recursos de prática clínica.

O estudo clínico completo foi publicado no jornal oficial da American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), uma organização profissional médica dedicada exclusivamente a melhorar a saúde por meio da prática da genética médica e da genômica.

O estudo nomeado “Management of individuals with germline variants in PALB2: a clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG)” inclui as seguintes recomendações:

Principais recomendações para gestão de pacientes PALB2:

  • Estimativas de risco personalizadas (por exemplo, CanRisk) devem ser usadas para orientar o gerenciamento clínico.
  • PALB2 VUS (variantes de significado incerto) não deve ser utilizada para orientar o manejo clínico.
  • A coleta de dados clínicos da forma prospectiva de pacientes com PALB2 deve ser usada para estabelecer métricas claras sobre o resultado do tratamento e sobrevivência
  • Pacientes com PALB2 devem receber vigilância semelhante ao BRCA1/2, modificado de acordo com risco individual.
  • A mastectomia redutora de risco pode ser considerada como uma opção, guiada por avaliações de risco personalizadas.
  • A vigilância do câncer de pâncreas pode ser considerada no contexto de histórico familiar, idealmente como parte de um ensaio clínico.
  • A vigilância do câncer de ovário não deve ser oferecida; a Salpingooforectomia (cirurgia para remover os ovários e as trompas) deve incluir a tomada de decisão compartilhada e raramente deve ser considerada antes dos 50 anos.
  • Dadas as semelhanças dos mecanismos da doença, os pacientes PALB2 podem ser considerados para regimes terapêuticos e ensaios, assim como pacientes BRCA1/2.
  • A ACMG não recomenda testar parceiros de pacientes PALB2 no contexto reprodutivo, a menos que possa ser justificado pelo histórico familiar de câncer do parceiro.

Embora a estimativa de risco de câncer seja maior em pacientes BRCA1/2 do que em pacientes PALB2, o estudo clínico concluiu que esse guia é similar para os três casos. Portanto, prognósticos individualizados são importantes para decisões de gestão clínica.

Primeiro documento de orientação

Em um comunicado divulgado no início de março, o presidente da ACMG, Marc S. Williams disse: “Esse documento é um novo marco para a ACMG de duas formas. Primeiramente, reflete o compromisso da ACMG em desenvolver orientações para o uso de informações genéticas de linhagem germinativa para o tratamento de pacientes com câncer. Em segundo lugar, representa o primeiro, do que esperamos que sejam muitos, documentos de orientação que reflitam uma perspectiva global diversificada. O grupo de trabalho incluiu especialistas em PALB2 de todo o mundo, de modo que a orientação será relevante para pacientes de diversas origens que recebem cuidados em uma variedade de configurações”.

O guia completo está disponível online no site do jornal oficial da American College of Medical Genetics and Genomics.

Referências:

Tischkowitz, M., Balmaña, J., Foulkes, W.D. et al. Management of individuals with germline variants in PALB2: a clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41436-021-01151-8

Nepomuceno, Thales C. et al. “The Role of PALB2 in the DNA Damage Response and Cancer Predisposition.” International journal of molecular sciences vol. 18,9 1886. (2017). doi:10.3390/ijms18091886

Nepomuceno, Thales C et al. “PALB2 Variants: Protein Domains and Cancer Susceptibility.” Trends in cancer vol. 7,3 (2021): 188-197. doi:10.1016/j.trecan.2020.10.002

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