HLA saiba tudo sobre antígenos leucocitários humanos

HLA: O que são os Antígenos Leucocitários Humanos?

Entenda o papel do sistema de Antígenos Leucocitários Humano (HLA) na manutenção do sistema imune adaptativo

Nos seres humanos,  o sistema de Antígenos Leucocitários Humano (HLA) auxilia leucócitos a realizarem a diferenciação de antígenos próprios do organismo e antígenos exógenos ou anormais e, consequentemente, a combaterem invasores e anomalias. 

Ficou interessado? Acompanhe para saber mais sobre o sistema HLA e suas implicações para a imunidade adaptativa e quais as consequências de seu inadequado funcionamento para a saúde humana!

O que é o HLA?

O sistema de Antígenos Leucocitários Humano (HLA) corresponde a um conjunto de genes altamente polimórficos presentes no cromossomo 6. Estes genes são responsáveis por originar glicoproteínas de superfície, que são macromoléculas essenciais à regulação do sistema imune adaptativo.

Este sistema é equivalente ao Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC), presente no genoma de outros animais vertebrados. As glicoproteínas codificadas por estes genes expõem parte de um antígeno para leucócitos específicos.

Além disso, estas macromoléculas também atuam demonstrando quais são as células do próprio organismo, protegendo-as de respostas autoimunes. 

Em outras palavras, o sistema HLA é responsável por auxiliar linfócitos a diferenciar corpos estranhos e as células do próprio organismo, além de direcionar esforços leucocitários quando necessário.

Dessa forma, é possível percebermos que o HLA cumpre um importante papel na homeostasia do organismo e em situações de estresse, como:

  • Infecções;
  • Transplante de órgãos; 
  • Doenças auto-imunes.

Adicionalmente, o estudo destas moléculas e a maneira com que elas apresentam peptídeos antigênicos é essencial na elaboração de vacinas.

Antígeno Leucocitário Humano: para que serve?

De maneira específica, as moléculas do HLA são responsáveis por apresentar parte de um determinado antígeno para linfócitos T. Então,  estes linfócitos T devem ser capazes de reconhecê-lo como endógeno ou exógeno e tomar decisões sobre como responder ao antígeno.

Este evento acontece porque Linfócitos T (LTs), diferentemente dos Linfócitos B e das Imunoglobulinas (anticorpos), não são capazes de reconhecer diretamente um antígeno

Para que isso aconteça, Células Apresentadoras de Antígenos devem processar o antígeno-alvo e apresentar parte dele, chamada de  epítopo, montado na molécula de HLA, ao Receptor de Linfócito T virgem que fará o reconhecimento necessário. Veja no esquema abaixo:

Representação esquemática do contato de um antígeno, montado no HLA, com um Receptor de Linfócitos T.
Figura 1: Representação esquemática do contato de um antígeno, montado no HLA, com um Receptor de Linfócitos T.

Por fim, após a apresentação do epítopo, Linfócitos T desempenham funções de:

  • Citotoxicidade, dando início a apoptose de uma célula irregular ou infectadas;
  • produção de mediadores químicos; 
  • geração de memória imunológica;
  • Ativação de Linfócitos B para que produzam anticorpos.

Diferenças entre as classes de MHC (HLA humano)

Como dito anteriormente, as moléculas de HLA são os correspondentes humanos das moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC).  

Tais glicoproteínas transmembrana são divididas em 3 classes. Dessa maneira, as duas primeiras classes são bastante similares em função e estrutura, embora o modo com que a apresentação de peptídeos antigênicos ocorra seja diferente

Já a terceira classe de MHC possui pouca similaridade estrutural com as outras duas, e sua função está mais relacionada com a imunidade inata do que com a imunidade adaptativa, uma vez que possui papel na ativação do sistema complemento. 

Sendo assim, neste momento vamos focar nos dois primeiros mencionados. Acompanhe, agora, as principais características das classes I e II.

Classe I

A primeira classe de MHC compreende as moléculas de HLA-A, HLA-B e HLA-C. Estruturalmente, estas moléculas possuem uma cadeia de aminoácidos chamada alfa, de aproximadamente 45 kDa e composta por três domínios, e uma cadeia beta, de aproximadamente 12 kDa

 Ilustração das cadeias peptídicas presentes em um MHC de classe I.
FIGURA 2: Ilustração das cadeias peptídicas presentes em um MHC de classe I.

Classe II

De maneira estrutural, as moléculas de MHC de classe II também possuem uma cadeia alfa e uma cadeia beta, entretanto, aqui elas apresentam dois domínios cada, covalentemente ligados e com 33 kDa e 28 kDa, respectivamente.

Ilustração das cadeias peptídicas presentes em um MHC de classe II
FIGURA 3: Ilustração das cadeias peptídicas presentes em um MHC de classe II

Atualmente, são conhecidos cinco correspondentes humanos para MHC de classe II: HLA-DP; HLA-DM; HLA-DO; HLA-DQ e HLA-DR. Estes biopolímeros são geralmente expressos na superfície de Células Apresentadoras de Antígenos (CAA)  profissionais, como as células dendríticas. 

Estas células são responsáveis por interagir com antígenos extracelulares (como aqueles presentes em bactérias ou em macropatógenos), processá-los e apresentar seu epítopo ao TCR, montado no resíduo de ancoragem do MHC.

As moléculas de MHC de classe II, entretanto, possuem um domínio de ligação para o Cluster de Diferenciação 4 (CD4+). Isso significa que este tipo de HLA somente irá interagir com Linfócitos T auxiliares virgens.

Após interagir com o MHC da CAA profissional, um Linfócito T CD4+ virgem será diferenciado em uma célula T de memória; em algum dos fenótipos possíveis de célula T efetora ou mesmo em uma célula T regulatória/supressora.

Com isso, muitas funções biológicas podem ser exercidas pelo Linfócito T CD4+ após sua diferenciação: 

  • Produzir citocinas essenciais ao funcionamento do sistema imunológico (como Interleucinas e o Fator de Necrose Tumoral beta);
  • Expansão clonal de Linfócitos T citotóxicos e otimização das capacidades de fagocitose de macrófagos;
  • Expansão clonal de Linfócitos B e comutação da classe de imunoglobulinas produzidas por estas células.
Representação esquemática das vias de apresentação de epítopos por MHCs de classe I e II. MHCs de classe I adquirem os epítopos a serem expostos a partir de antígenos citosólicos, enquanto MHCs de classe II adquirem epítopos a partir de antígenos extracelulares.
FIGURA 4: Representação esquemática das vias de apresentação de epítopos por MHCs de classe I e II. MHCs de classe I adquirem os epítopos a serem expostos a partir de antígenos citosólicos, enquanto MHCs de classe II adquirem epítopos a partir de antígenos extracelulares.

A relação entre o HLA e doenças autoimunes

Em condições normais, o sistema de Antígenos Leucocitários Humanos está, evidentemente, relacionado com doenças infecciosas e com a defesa do organismo contra patógenos. Além disso, ele cumpre um papel essencial no reconhecimento de células próprias do organismo que estejam inadequadas ou proliferando de maneira anormal (neoplasias).

Mutações nos genes que codificam moléculas de HLA, entretanto, possuem um papel importante no desenvolvimento de algumas doenças autoimunes. Nesta classe de patologias, as respostas imunes são direcionadas contra células ou biomoléculas do próprio organismo.

Com o advento das técnicas moleculares na medicina de precisão, foi possível identificar diferentes alelos de HLA envolvidos direta ou indiretamente com o surgimento de algumas patologias autoimunes.

O alelo HLA-B27 é um exemplo de marcador para doenças autoimunes. O resultado positivo para a presença de HLA-B27 é traduzido em um risco cerca de vinte vezes maior para o desenvolvimento da Espondilite Anquilosante, um tipo de artrite que afeta principalmente as articulações da coluna vertebral e da pelve.

Além disso, este alelo em especial também influi na elevação do risco para doenças como a Artrite Reativa e a Uveíte Anterior.


Entretanto, este não é o único alelo capaz de produzir reflexos no escore de risco para determinadas doenças autoimunes. Veja na tabela a seguir alguns dos alelos de HLA associados com o aumento do risco de desenvolvimento deste tipo de patologia:

Alelos de HLA relacionados com doenças autoimunes.
Tabela 1: Alelos de HLA relacionados com doenças autoimunes.

Entretanto, é importante ressaltar que doenças autoimunes são, em geral, poligênicas e multifatoriais. Ou seja, a presença de um alelo específico de HLA não é sinônimo do desenvolvimento de uma doença autoimune.

Por fim, o sistema HLA compreende genes altamente polimórficos e mais de trinta mil alelos são conhecidos. Isso significa que o envolvimento destes genes/moléculas com muitas outras patologias ainda é objeto de profunda dedicação por parte de cientistas.

Conclusão

Quando nos referimos a HLA, estamos falando de genes capazes de codificar biomoléculas cuja função está relacionada com a apresentação de antígenos para células do sistema imunológico.

Estas glicoproteínas permitem que linfócitos T desempenhem atividades sistêmicas no combate de agentes infecciosos e de processos celulares irregulares. Além disso, seu estudo permite que médicos em todo o mundo possam controlar os eventos pós-cirúrgicos nos transplantes de órgãos.

A presença de alguns alelos de HLA, entretanto, estão associados com a presença de doenças autoimunes e sua testagem é uma ferramenta útil para que médicos possam tomar melhores decisões no manejo clínico de seus pacientes.

Referências

PUNT, J. et al. Kuby Immunology, Macmillan Learning. 2019.

ABBAS, A.K. Imunologia Básica, Elsevier. 2013.

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