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Mutação: A matéria prima da evolução

Aprenda o que é uma mutação genética, quais são os fatores externos que influenciam a mutação no DNA e se, de fato, elas são maléficas ou benéficas

“A história da terra está registrada nas camadas de sua crosta; A história de todos os organismos está inscrita nos cromossomos” – Hitoshi Kihara  (1893-1986)

Vamos descobrir porquê!

Atualmente, é muito bem fundamentado que nós, seres humanos, somos resultados de milhares e milhares de anos de evolução. Evoluímos de organismos simples, como bactérias, passando por macacos, até o que somos hoje, os Homo sapiens. Da mesma forma, todas as espécies existentes na face da terra, também tem suas histórias evolutivas. Todas evoluíram de organismos menos complexos, foram divergindo entre si, selecionadas por fenômenos naturais, barreiras geográficas, até se separarem definitivamente umas das outras. A conhecida seleção natural!

Como se fossem tentativas de erros e acertos, a mutação trabalha de forma lenta e gradual, mas ela ocorre ao acaso, pelo menos é o que todos os estudos mostram até os dias atuais. Como mostramos no texto gene e o código da vida, os genes são transcritos em RNA mensageiro (mRNA) que por sua vez é traduzido em proteínas que irão viabilizar nossa existência, constituindo várias estruturas do nosso corpo, como a queratina de nossa pele, unha e cabelo; as proteínas responsáveis pelo metabolismo celular e etc.  

Cada 3 nucleotídeos que compõem nosso mRNA, constitui os códons que irão se parear com os anticódons do RNA transportador. Assim dá-se a formação da cadeia polipeptídica da proteína que também é assessorada pelo acoplamento do RNA ribossômico (rRNA).

Mutação e o dogma central da biologia molecular

O material genético é muito bem resguardado e proteínas trabalhando de forma muito bem orquestrada regulam diversos mecanismos que controlam as informações genéticas. Por ser tão vital esses mecanismos, eles compõem o Dogma Central da Biologia Molecular. Se esse mecanismo for perturbado em algum ponto, a mutação se instala e se perpetua nas células, trazendo consequências que, na maioria das vezes, não são benéficas. A figura 1 mostra o dogma central da biologia molecular.

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Figura 1. Dogma central da biologia molecular. 1) Replicação: O DNA replica-se; 2) Transcrição: O gene é transcrito pela RNA polimerase, originando o mRNA, que possui os códons; 3) Tradução: A proteína é traduzida pelo tRNA, que com os anticódons, faz a leitura dos códons, auxiliado pelo rRNA.

O DNA deve ser replicado em cópias exatamente iguais, ou seja, 3 bilhões de pb devem ser adicionados a fita nascente, sem que nenhum nucleotídeo seja diferente da molécula “mãe”. Caso algum erro ocorra durante a replicação do DNA e se esse erro for em sequências codificadoras de proteína, especificamente nos genes, ou mesmo em suas sequências reguladoras, a célula sofrerá consequências desse erro.  Erros no DNA, poderão alterar os aminoácidos que irão compor a proteína necessária para a manutenção da vida da célula em questão.

Mutação ao nível molecular

Diversas proteínas trabalhando de forma orquestrada, são responsáveis pela reprodução fiel de novas moléculas de DNA. Proteínas como a DNA polimerase adiciona nucleotídeos complementares a fita molde de DNA, isso também ajuda a evitar erros. Embora poucos, erros de adição, podem ocorrer por mudanças tautoméricas. Quando ocorre erros, a proteína supressora de tumor, p53 interrompe o ciclo celular para que haja o reparo por outras proteínas ou enzimas. 

Mesmo após os mecanismos de checkpoint para a correção do material genético, os erros podem persistir e é nesse ponto que a mutação se consolida. As mutações podem ser definidas como: 

1. Mutações de ponto (figura 2): Mutações referentes apenas aos nucleotídeos

  • Substituições de base. Podem ocorrer 8 transversões (pirimidina por purina ou vice-versa), ou 4 transições (pirimidina por pirimidina ou purina por purina). Mais comuns que as transversões;
  • Inserção ou deleção. Nucleotídeos podem ser inseridos ou deletados, alterando os códons, consequentemente as matrizes de leitura.  
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Figura 2. Mutações de ponto que ocorrem no DNA: A) Substituição de nucleotídeos. Podem ocorrer 8 transversões (purina por pirimidina ou vice-versa), ou 4 transições (purina por purina ou pirimidina por pirimidina); B) Inserção ou deleção de nucleotídeo. A figura mostra apenas a inserção, mas na deleção, onde o nucleotídeo desaparece, pode ocorrer o mesmo efeito visto acima. 

2. Mutações cromossômicas (Figura 3): Podem influenciar cromossomos inteiros ou regiões cromossômicas. São estruturais.

  • Deleção. Regiões cromossômicas são perdidas. Estruturalmente, o cromossomo diminui;
  • Duplicação. Regiões cromossômicas são copiadas novamente. O cromossomo aumenta de tamanho;
  • Inversão. Genes são invertidos e colocados sobre domínio de outros promotores;
  • Translocação Recíproca. Dois cromossomos trocam extensões iguais.
  • Translocação não-recíproca. Cromossomo ganha mais que o outro, além do mais, cromossomos inteiros podem ser fusionados e cromossomos inteiros podem ser duplicados.
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Figura 3. Mutações Cromossômicas: A) Deleção; B) Duplicação; C) Inversão, note que genes se inverteram dentro do próprio cromossomo; D) Translocação Recíproca. Pode ocorrer também translocação não recíproca (não mostrado). 

Embora não mencionado, é importante ressaltar que na estrutura de nosso genoma, existem algumas sequências nucleotídicas definidas como elementos saltadores ou transposons. Eles caracterizam-se pela habilidade de se auto excisar de seus locais e se inserirem em outros locais de forma aleatória.

Curiosidade: Em condições normais, é possível definir as taxas de mutações médias que uma espécie apresenta, com isso, é possível definir a história evolutiva dessa espécie. Por exemplo, o Homo sapiens, que tem um genoma estimado em 6,6 x 10-9, possui uma taxa mutacional média de 10-9 a 10-10 (nucleotídeos adicionados por replicação do DNA). Portanto, sem influências externas, os eventos mutacionais são raros.

Mutação e seus potencializadores

Sem influências externas, os eventos mutacionais são muito baixos. Em casos de câncer, por exemplo, é estimado que os eventos mutacionais, influenciados por fatores externos, estão envolvidos em 80 a 90 % das patologias. De fato, as mutações podem não apenas acontecer raramente, mas serem potencializadas pelos fatores externos (Tabela 1), como:

  • Fatores químicos;
  • Físicos;
  • Biológicos;

Tabela 1. Fatores externos que influenciam mutação no DNA:

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Mutações espontâneas são raras, vimos como a adição de nucleotídeos são precisas e erros por si só quase não acontecem. O fato de as bases nitrogenadas do DNA serem complementares também evitam que nucleotídeos “errados” sejam adicionados. Além do mais, a célula tem seus próprios mecanismos de revisão e reparo, que corrigem os possíveis erros e ainda que esses erros não possam ser corrigidos, a célula se autodestrói. Esse mecanismo de autodestruição ou apoptose é acionado pelos altos níveis da proteína p53 na célula defeituosa, claro, isso se a p53 não estiver mutada. Uma maravilha da natureza, anos de evolução. O mecanismo celular é muito preciso, um resultado de sucessivas mutações. Parece contraditório, não? Mas quais são os reais efeitos das mutações?

Mutação: benéfica ou maléfica?

Benéfica? 

Mutação, pode ser definida como qualquer alteração no material genético. Pode-se dizer que sem ela, todos todos os genes existiriam em apenas uma forma e não existiriam os alelos. Os resultados de sucessivas mutações podem ser observadas nas diferentes espécies que habitam o planeta. Eventos de duplicação, deram a determinados organismos, pares de cromossomos, como no caso dos Homo sapiens, que têm os genes aos pares. Caso um falhe, o outro ainda pode funcionar suprindo a demanda celular. 

Uma fusão entre os cromossomos 2 e 4 foi um dos eventos genéticos que nos distanciou dos grandes símios, como os gorilas e chimpanzés que possuem 24 pares de cromossomos. Dessa forma, ficamos com 23 pares de cromossomos, sendo que o cromossomo 2 (que foi fundido com o cromossomo 4), é exclusivo dos humanos.

Maléficas?

As mutações sofridas pelos organismos na grande maioria são danosas e deletérias. Dessa forma, não são passadas adiante. As mutações ocorrem e o ambiente seleciona. Vejamos o caso da anemia falciforme, que é uma mutação pontual que ocorre no gene da hemoglobina. Essa mutação é muito comum em indivíduos de zonas onde a malária existe em abundância, especificamente na África. Esses indivíduos são resistentes ao parasita da malária, mas em contrapartida, sofrem com as consequências dessa anemia. 

As doenças raras, são resultados de disfunção em genes que são herdados. Em outros casos, ocorrem aleatoriamente no indivíduo. Essas doenças, geralmente causadas por mutação, incluem disfunção de proteínas vitais para a manutenção das células, causam doenças autoimunes, distúrbios no metabolismo de várias substâncias e etc.

Seja boa ou ruim, foram as mutações que nos trouxeram até aqui, auxiliados também pela seleção natural, mecanismo que seleciona os indivíduos melhores adaptados ao ambiente. Esse mecanismo foi muito bem descrito pelo naturalista Charles Darwin no clássico livro: A Origem das Espécies.

Conclusão:

  • Definimos mutação como qualquer tipo de alteração no material genético;
  • Mutações ocorrem na fase S do ciclo celular, onde ocorre a replicação do DNA;
  • Agentes mutagênicos induzem os erros genéticos, as mutações;
  • Mutações podem ocorrer em qualquer célula do nosso corpo, mas as que tem implicações evolutivas, são aquelas que são passadas de geração para geração, portanto, as que ocorrem nas células germinativas.

Referências:

Darwin, C. (2009). Origem das Espécies. In Livro.

Griffiths, A. J. F., Wessler, S. R., Lewontin, R. C., & Carroll, S. B. (2006). Introdução a Genética. In Guanabara Koogan.

Hillier, L. D. W., Graves, T. A., Fulton, R. S., Fulton, L. A., Pepin, K. H., Minx, P., Wagner-McPherson, C., Layman, D., Wylie, K., Sekhon, M., Becker, M. C., Fewell, G. A., Delehaunty, K. D., Miner, T. L., Nash, W. E., Kremitzki, C., Oddy, L., Du, H., Sun, H., … Wilson, R. K. (2005). Generation and annotation of the DNA sequences of human chromosomes 2 and 4. Nature. https://doi.org/10.1038/nature03466

Rees, D. C., Williams, T. N., & Gladwin, M. T. (2010). Sickle-cell disease. The Lancet. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)61029-X

Ridley, M. (2004). Evolution 3rd Edition. In Blackwell Publishing.

Düsman, E., Berti, A. P., Soares, L. C., & Vicentini, V. E. P. (2012). Principais agentes mutagênicos e carcinogênicos de exposição humana. SaBios-Revista de Saúde e Biologia.

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