Considera-se doença rara aquela que afeta até 65 pessoas em cada 100.000 indivíduos. Portanto, doenças raras é um grupo heterogêneo de doenças que atingem uma pequena porcentagem da população e são caracterizadas por uma ampla diversidade de sintomas, dificultando o diagnóstico. O número exato de doenças raras não é conhecido, mas estudos estimam cerca de 6.000 a 8.000 tipos diferentes de doenças raras em todo mundo. Portanto, coletivamente elas representam um percentual significativo resultando em um problema de saúde mundialmente relevante.
O número de doenças raras não é exato e milhares de genes e mecanismos relacionados a doenças raras permanecem desconhecidos. Nos últimos 8 anos, o sequenciamento do exoma, na pesquisa e no ambiente clínico, mostrou-se uma importante ferramenta para o estudo e descoberta de novos genes relacionados a doenças raras que antes não eram detectados em outras abordagens.
O sequenciamento de exoma permanece como um potencial diagnóstico para doenças raras. No estudo de Wenger et. al. (2017) há evidências que reanálises de resultados clínicos negativos para variantes genéticas em sequenciamentos de exoma, em 1 a 3 anos, aumenta o resultado de diagnóstico em 10%, pois nas análises iniciais não havia evidências suficientes de variantes ou causalidade genética.
Além disso, no trabalho de Basel-Salmon et. al. (2019) foi possível observar que o rendimento de diagnóstico é ainda maior com reanálises obtidas com colaboração do médico responsável, com estimativas de até 12%. Em outros artigos, mostram que a colaboração com laboratórios de pesquisa pode fornecer aumentos adicionais, impulsionando a aplicação de novas ferramentas computacionais e sequenciamento de membros da família.
As limitações técnicas de sequenciamento de exoma são bem conhecidas, e na última década, foi possível aumentar a cobertura de sequenciamento do genoma, fornecendo informações sobre variantes em promotores e regiões não codificadoras. Além disso, as ferramentas computacionais continuam melhorando e facilitando a identificação dessas variantes.
A interpretação das variantes em regiões não codificadoras é complexa pela falta de informações sobre como o DNA não codificador regula a expressão gênica. A falta de base de dados adequados de controle e ferramentas computacionais para predizer variantes de impacto, e o fato de que cada uma dessas variantes não codificantes provavelmente afeta um único paciente ou família, dificulta o estabelecimento da patogenicidade.
Portanto, há uma grande oportunidade na precisão da saúde pública para entender a causa de cada doença rara e fornecer um diagnóstico preciso para cada paciente. O sequenciamento continua sendo importante e está se transformando em um importante diagnóstico molecular, com impacto notável na saúde pública. Muitas tecnologias emergentes parecem ter um papel essencial no diagnóstico e para os pacientes que permanecem sem um diagnóstico, o futuro parece otimista.
Referências bibliográficas:
[1] BASEL-SALMON, Lina et al. Improved diagnostics by exome sequencing following raw data reevaluation by clinical geneticists involved in the medical care of the individuals tested. Genetics in Medicine, v. 21, n. 6, p. 1443-1451, 2019.
[2] BOYCOTT, Kym M. et al. A diagnosis for all rare genetic diseases: The horizon and the next frontiers. Cell, v. 177, n. 1, p. 32-37, 2019.
[3] BOYCOTT, Kym M. et al. International cooperation to enable the diagnosis of all rare genetic diseases. The American Journal of Human Genetics, v. 100, n. 5, p. 695-705, 2017.
[4] ELDOMERY, Mohammad K. et al. Lessons learned from additional research analyses of unsolved clinical exome cases. Genome medicine, v. 9, n. 1, p. 1-15, 2017.
WENGER, Aaron M. et al. Systematic reanalysis of clinical exome data yields additional diagnoses: implications for providers. Genetics in Medicine, v. 19, n. 2, p. 209-214, 2017.
