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No dia 8 de agosto é celebrado o Dia Nacional da Pessoa com Atrofia Muscular Espinhal (AME 5q), que tem o objetivo de conscientizar sobre a doença. AME 5q é uma das doenças autossômicas recessivas mais comuns e a principal causa genética de mortalidade infantil. A incidência de AME é de um em cada 6.000-11.000 nascidos vivos.
O que é AME 5q?
A Atrofia Muscular Espinhal ou AME 5q, é um distúrbio neuromuscular hereditário caracterizado por fraqueza progressiva dos músculos esqueléticos e respiratórios, que podem atrofia muscular e até a morte.
A doença rara é causada por deleção homozigótica (ausência de dois alelos do gene) ou deleção heterozigótica combinada com mutação pontual no alelo do gene de sobrevivência do neurônio motor 1 (SMN1), localizado no cromossomo 5q.
Os neurônios motores ligam a medula espinhal aos músculos do corpo e controlam atividades motoras essenciais como deglutir, andar e respirar.
A proteína SMN sintetizada principalmente pelo gene SMN1 é responsável por manter a saúde e o funcionamento normal dos neurônios motores. Sua ausência, portanto, tem por consequência a falta da síntese desta proteína, causando degeneração dos neurônios motores inferiores.
Indivíduos que apresentam a deleção de apenas um alelo do gene SMN1 e possuem o outro alelo sem variações, não desenvolvem AME, no entanto são portadoras do distúrbio. Ou seja, a probabilidade de filhos de pais portadores da doença AME desenvolverem o distúrbio é de 25%.
Como AME 5q é classificada?
A classificação da AME é baseada na idade de início e no máximo marco motor alcançado:
- Tipo 0: Tem início ainda na fase pré-natal. Crianças apresentam paralisia quase completa ainda no útero e têm um tempo de sobrevivência muito curto.
- Tipo I: A idade de início até os 6 meses de idade. Crianças que não adquirem a posição sentada, apenas com apoio, e não desenvolve outros marcos motores. O tipo I também é marcado por defeitos ventilatórios e de deglutição e, portanto, a necessidade de suporte de ventilação e auxilio para alimentação. O tipo I representa cerca de 56% dos casos.
- Tipo II: Tem idade de início entre 6 e 18 meses. Inclui crianças que conseguem se sentar sem apoio, porém não conseguem andar. Geralmente necessitam de ventilação não invasiva antes da idade adulta e são acometidos por complicações ortopédicas como a escoliose grave. O tipo II representa cerca de 23% dos casos.
- Tipo III: Idade de início a partir dos 18 meses. Este tipo é considerado uma forma juvenil de AME. A criança possui a habilidade de ficar de pé e andar sem auxílio, mas pode perder a possibilidade de caminhar com a idade. O tipo III representa cerca de 13% dos casos.
- Tipo IV: Se inicia na idade adulta. Indivíduos apresentam um desenvolvimento sem alterações dos marcos motores.
Papel do gene SMN2
A variabilidade clínica da deonça AME é principalmente por consequência de um número variável de cópias (CNV) de SMN2. O SMN2 é um gene parálogo do SMN1, ou seja, um gene que possui a mesma função de produzir a proteína SMN.
No entanto, o gene SMN2 possui pequenas variações de nucleotídeo em relação ao SMN1, sendo a mais importante uma mutação pontual no éxon 7, que o faz sintetizar apenas pequenas quantidades de proteínas SMN funcionais (cerca de 10 a 20%).
Em pacientes com AME, que apresentam ausência do gene SMN1, o gene SMN2 funciona como um gene de auxílio para a produção da proteína. No entanto, por conta de sua variação de nucleotídeo, a síntese de proteínas funcionais não é suficiente.
Estudos mostraram que o número de cópias do gene SMN2 está relacionado com a gravidade do caso de AME. A grande maioria dos indivíduos que possuem apenas uma cópia do gene SMN2, são do tipo I de AME. Enquanto pacientes que possuem de quatro a seis ou mais copias do gene SMN2 são prevalentemente do tipo IV, o tipo mais brando do distúrbio. Ou seja, o número de cópias SMN2 é inversamente relacionado a fenótipos clínicos.
Como diagnosticar AME 5q?
Para diagnosticar AME é necessário realizar teste genético para identificar a ausência do gene SMN1. Em casos que o teste genético identifique a presença de um alelo do SMN1, é realizado o sequenciamento genético deste gene para detectar possíveis mutações pontuais.
Após a confirmação da ausência do gene SMN1, também é realizado o teste genético para identificar o número de cópias do gene SMN2, que pode ser utilizado para predição da gravidade do distúrbio.
No ano de 2021, foi aprovada a lei federal 14.154 que determinou a ampliação dos exames realizados no Teste do pezinho, que agora inclui até 53 tipos de enfermidades e condições especiais de saúde, sendo a doença AME uma delas.
O diagnóstico através da triagem neonatal possibilita a intervenção precoce com condutas terapêuticas para proporcionar melhor qualidade de vida ao paciente.
Além disso, cerca de 1 em 40-60 pessoas é portador do gene da Atrofia Muscular Espinhal, sendo a maior frequência observada em caucasianos. Portanto, em muitos casos o aconselhamento genético é recomendado, principalmente entre parceiros consanguíneos.
A Atrofia Muscular Espinhal tem cura?
Até o momento, não existe cura para a doença AME 5q. Portanto, como dito anteriormente, o tratamento para indivíduos com AME incluem fisioterapia motora e respiratória, suporte nutricional, gastrointestinal e psicológicos, além de terapias medicamentosas.
No entanto, em vista da importância do gene SMN2 na possível predição da gravidade da doença uma vez que a deleção do gene SMN1 é parcialmente compensado pela expressão limitada da proteína, este gene é o principal alvo em potenciais terapias.
Neste cenário, duas principais formas de terapia foram aprovadas recentemente. As estratégias com os dados clínicos mais promissores até o momento foram alcançadas pela modulação positiva da produção de proteína pelo gene SMN2 ou pela substituição do gene SMN1 funcional através de um vetor viral.
Embora a doença AME ainda não tenha cura, outras promissoras terapias e estudos para um melhor entendimento do distúrbio estão sendo desenvolvidos para oferecer melhor qualidade de vida aos pacientes.
Aprenda mais sobre o assunto com o webinar “Diagnóstico precoce da AME através do teste do pezinho” ministrado pela Dra. Vanessa Romanelli.
Principais referências:
Chen TH. New and Developing Therapies in Spinal Muscular Atrophy: From Genotype to Phenotype to Treatment and Where Do We Stand?. Int J Mol Sci. 2020;21(9):3297. Published 2020 May 7. doi:10.3390/ijms21093297
Butterfield RJ. Spinal Muscular Atrophy Treatments, Newborn Screening, and the Creation of a Neurogenetics Urgency. Semin Pediatr Neurol. 2021;38:100899. doi:10.1016/j.spen.2021.100899
Polido GJ, de Miranda MMV, Carvas N, et al. Cognitive performance of children with spinal muscular atrophy: A systematic review. Dement Neuropsychol. 2019;13(4):436-443. doi:10.1590/1980-57642018dn13-040011
