Índice
A palavra Pleiotropia (do grego pleio = “muito” e tropo = “mudança”), se refere a um conjunto de múltiplos efeitos em um gene. Podemos observar a pleiotropia quando um único gene controla diversas características do fenótipo que muitas vezes não estão relacionadas.
A pleiotropia é um caso de herança autossômica, ou seja, os genes que vão ser passados para os descendentes se encontram nos cromossomos autossômicos (todos os cromossomos exceto os sexuais X e Y). Essas características podem ser variadas, como o pigmento, formato dos membros, altura e tamanho dos órgãos. Genes pleiotrópicos podem também ser responsáveis por causar doenças com sintomas e características que, em primeiro pensamento, não estariam relacionadas.
Mendel, ao realizar seus experimentos com flores, percebeu que a cor da semente e a cor na junção onde as folhas encontram o caule são diferentes (determinada pela proteína responsável pelos pigmentos). Podemos afirmar que essas características são pleiotrópicas.
Fenótipos aparentemente não relacionados podem ser rastreados até um defeito em um gene com muitas atribuições. Na figura abaixo é possível ter uma melhor visualização desse “rastreamento”, para encontrar o gene responsável pela dita característica.
Enquanto na pleiotropia um gene afeta mais de uma característica, na interação gênica uma característica é afetada por mais de um gene.
Pleiotropia e distúrbios genéticos em humanos
Genes afetados em anomalias genéticas humanas são frequentemente pleiotrópicos. A seguir há alguns exemplos em que a pleiotropia pode ser a causa da doença, como também pode, dependendo do caso, causar efeitos positivos no tratamento.
Síndrome de Marfan
Uma anomalia hereditária chamada síndrome de Marfan pode ter uma série de sintomas aparentemente não relacionados (pleiotropia), incluindo os seguintes:
- Estatura anormalmente alta;
- Dedos finos das mãos e dos pés;
- Deslocamento do cristalino;
- Problemas cardíacos (a aorta, o grande vaso sanguíneo que transporta o sangue do coração para o corpo, incha ou se rompe).
Esses sintomas não parecem estar diretamente ligados, mas podem ser rastreados até a mutação de um único gene. Esse gene codifica uma proteína que se organiza em cadeias, produzindo fibras elásticas que proporcionam força e flexibilidade aos tecidos conjuntivos do corpo.
As mutações que causam a síndrome de Marfan reduzem a quantidade de proteína funcional produzida pelo corpo, resultando em menos fibras.
Nossos olhos e aortas normalmente contêm muitas fibras que ajudam a manter suas estruturas, razão pela qual estes dois órgãos são afetados na síndrome de Marfan. Além disso, as fibras servem como “prateleiras de armazenamento” para os fatores de crescimento. Quando há menos delas como na síndrome de Marfan, os fatores de crescimento não podem ser armazenados e, assim, causam excesso de crescimento (levando às características de altura e debilidade causada pela Marfan)
Alzheimer
Estudos de associação genômica ampla (GWAS) identificaram variantes associadas à doença de Alzheimer (DA), enquanto estudos epidemiológicos relatam associações benéficas do ensino superior com a doença de Alzheimer separadamente. A análise das associações pleiotrópicas com esses fenótipos pode esclarecer a proteção relacionada ao ensino superior contra a Doença de Alzheimer.
A análise pleiotrópica do polimorfismo demonstra que uma grande fração das associações pleiotrópicas foi afetada por um fenômeno contraintuitivo de heterogeneidade genética antagônica, o que explica o aumento, em vez de diminuição, da significância estatística das associações pleiotrópicas.
A análise de enriquecimento funcional mostrou que, além dos cânceres, o conjunto genético que abriga os SNPs não pleiotrópicos foi caracterizado por DA de início tardio e distúrbios do neurodesenvolvimento.
O conjunto de genes pleiotrópicos foi caracterizado por um amplo espectro de doenças neurológicas e neuromusculares progressivas e condições imunomediadas, incluindo neuropatia motora progressiva, esclerose múltipla, doença de Parkinson e DA grave.
Leia mais sobre: Alzheimer: novo fármaco pode alterar a progressão da doença
Condição multiorgânica pleiotrópica humana causada por secreção Wnt deficiente
Os defeitos congênitos estruturais ocorrem em aproximadamente 3% dos nascidos vivos. A maioria desses defeitos carece de causas genéticas ou ambientais definidas. Apesar dos avanços nas abordagens cirúrgicas, a prevenção farmacológica permanece em grande parte fora de alcance.
Nos bancos de dados mundiais, cerca de 20.248 famílias com crianças com distúrbios do neurodesenvolvimento é causada pela consanguinidade dos pais; ⅓ possui defeitos congênitos estruturais ou microcefalia. Com o sequenciamento dos genes dessas crianças, e dos pais foi identificado o Wnt (família de glicoproteínas secretadas que desempenham papéis essenciais no desenvolvimento embrionário e fetal e na manutenção dos tecidos).
As mutações homozigóticas no WLS (gene modulador chave da expressão da proteína Wnt que é super expressa em alguns cânceres de ovário) que codifica a secreção do ligante Wnt (Wntless ou WLS) nos pacientes, afetam a estabilidade da proteína WLS e a sinalização Wnt, e os pacientes tinham efeitos multiorgânicos, incluindo microcefalia e dismorfismo facial, bem como sindactilia do pé, agenesia renal, alopecia, coloboma da íris e defeitos cardíacos (efeitos pleiotrópicos).
O Wnt então foi administrado em camundongos, e ao final da pesquisa chegou-se à conclusão de que variações genéticas que afetam um regulador central da Wnt causam defeitos congênitos estruturais sindrômicos.
Resultados de modelos de camundongos sugerem que o que chamamos de síndrome de Zaki é um distúrbio potencialmente evitável. (Financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde e outros)
Doença Cardiovascular
As perturbações metabólicas estão subjacentes a uma variedade de estados de doenças cardiovasculares; No entanto, as intervenções metabólicas para prevenir ou tratar esses distúrbios são escassas.
Há evidências de que estudos experimentais e clínicos descobriram um papel protetor para cetonas em doenças cardiovasculares. Embora as cetonas possam fornecer combustível suplementar para o coração “faminto” de energia, seus efeitos cardiovasculares parecem se estender muito além da energia cardíaca.
Na verdade, os corpos cetônicos têm sido mostrados como influenciadores de vários processos celulares, incluindo transcrição gênica, inflamação e estresse oxidativo, função endotelial, remodelação cardíaca e fatores de risco cardiovascular.
Os efeitos bioenergéticos e pleiotrópicos dos corpos cetônicos que podem contribuir para seus benefícios cardiovasculares com base em evidências de estudos em animais e humanos.
Pleiotropia causa a morte?
Muitos genes no genoma de um organismo são essenciais para sua sobrevivência. Se um alelo torna um desses genes não funcional, ou faz com que adote uma atividade anormal, prejudicial, podendo ser impossível a sobrevivência de um organismo com genótipo homozigoto (ou, em alguns casos, mesmo um heterozigoto).
Já no caso da letalidade, as características determinadas por genes pleiotrópicos que não afetam a sobrevivência do organismo, como a cor das flores ou a característica lisa e rugosa das ervilhas estudadas por Mendel, (Homozigotos dominantes, homozigotos recessivos heterozigotos), não interferem na sobrevivência do organismo.
Sobre o Autor:
Sarah Sandy Sun é graduanda do curso de Informática Biomédica pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. Membro de Recursos Humanos pela Empresa Júnior de Informática Biomédica.
Referências
“Pleiotropy lethal alleles and sex linkage”, Khan Academy, acessado em 15.02.2022 Disponível em: <https://pt.khanacademy.org/science/biology/classical-genetics/variations-on-mendelian-genetics/a/pleiotropy-lethal-alleles-and-sex-linkage>
KULMINSKI, Alexander M. et al. Pleiotropic predisposition to Alzheimer’s disease and educational attainment: insights from the summary statistics analysis. GeroScience, p. 1-16, 2021. Disponível em: <DOI: 10.1007/s11357-021-00484-1>. Acessado em 15 Fev 2021
CHAI, Guoliang et al. A human pleiotropic multiorgan condition caused by deficient wnt secretion. New England Journal of Medicine, v. 385, n. 14, p. 1292-1301, 2021. Disponível em: <DOI: 10.1056/NEJMoa2033911>. Acessado em 15 Fev 2021
YURISTA, Salva R. et al. Therapeutic potential of ketone bodies for patients with cardiovascular disease: JACC state-of-the-art review. Journal of the American College of Cardiology, v. 77, n. 13, p. 1660-1669, 2021. Disponível em: <DOI: 10.1016/j.jacc.2020.12.065>. Acessado em 15 Fev 2021
