O que sabemos sobre a Síndrome de Bloom

A manutenção da estabilidade genômica é um desafio persistente para todas as células, uma vez que seus genomas são constantemente expostos a danos causados por agentes endógenos e exógenos que podem levar a uma variedade contínua de alterações químicas nos nucleotídeos e quebras na cadeia do DNA. Se essas emendas não forem adequadamente reparadas, elas podem desestabilizar toda a estrutura, resultando em instabilidade genômica.

Defeitos nos mecanismos de reparo de DNA formam a base das síndromes de instabilidade genômica, ou síndromes de reparo de DNA, um espectro de doenças que contêm oportunidades únicas de estudo das consequências clínicas resultantes de falhas na manutenção genética que podem levar ao envelhecimento prematuro e ao desenvolvimento de neoplasias.

Síndrome de Bloom

Nas principais síndromes de instabilidade, destaca-se a síndrome de Bloom, um raro distúrbio autossômico recessivo de instabilidade cromossômica cujas principais manifestações clínicas são:

• Deficiência de crescimento;
• Eritema telangiectásico facial;
• Fotossensibilidade;
• Imunodeficiência;
• Risco aumentado de desenvolver neoplasias em idade precoce

As células dos pacientes exibem instabilidade genômica caracterizada especialmente pelo aumento das trocas cromáticas irmãs (SCEs) devido a mutações no gene BLM, envolvidas no papel central da manutenção da integridade genômica.

O estudo citogenético, anteriormente considerado a ferramenta de diagnóstico padrão ouro para BS (Ellis et al., 1998), foi substituído por uma análise molecular mais precisa do gene BLM. Contudo, a análise do gene em si não é suficiente para entender os efeitos da instabilidade genômica no corpo dos pacientes com a síndrome, tornando necessária uma análise mais robusta e refinada do exoma, mapeando milhares de variantes genéticas raras e comuns isso pode estar contribuindo para o fenótipo.

No entanto, abordagens subsequentes para elucidar a fisiopatologia por trás das manifestações clínicas são capazes de interrogar conjuntos inteiros de transcritos, proteínas e metabolitos, além do genoma. Pistas baseadas em evidências demonstram que a síndrome de Bloom também pode ser influenciada pela expressão diferenciada de genes envolvidos nas vias imunológicas.

Usando a metodologia RNA-seq para caracterização da expressão gênica em células através da medição dos níveis de mRNA, Montenegro et al. (2020) detectam que os genes associados à resposta imune e ao controle do apoptose apresentaram perfil de expressão anormal em pacientes com síndrome de Bloom. Essas anormalidades podem contribuir para a fisiopatologia subjacente da doença. No entanto, genes relacionados à via de reparo do DNA mostraram expressão semelhante aos controles. Esta última descoberta é contrária ao que pensávamos originalmente, uma vez que a BS é classicamente classificada como uma síndrome de deficiência de reparo do DNA.

Ainda temos um longo caminho a percorrer, mas as informações obtidas até o momento com o uso de várias técnicas ômicas oferecem uma oportunidade única de informações subjacentes à doença, resultando em uma maneira de melhorar o gerenciamento, a conduta e o tratamento dos pacientes. O uso dessa abordagem em estudos de síndromes de reparo de DNA abre um caminho sem precedentes para a compreensão de importantes mudanças observadas em muitas outras doenças, como câncer, apoptose e diabetes melito. Quem sabe o que o futuro reserva?

Sobre a autora:

Dra. Marilia Moreira Montenegro é professora colaboradora do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) e pesquisadora de pós-doutorado no Laboratório Citogenômico do Departamento de Patologia da FMUSP. Sua pesquisa é focada em estudos translacionais de síndromes de instabilidade genômica.

References:

[1] Montenegro MM, Quaio CR, Palmeira P, et al. Gene expression profile suggesting immunological dysregulation in two Brazilian Bloom’s syndrome cases. Mol Genet Genomic Med. 2020;00:e1133. https ://doi.org/10.1002/mgg3.1133

[2] Moreira, M. B., Quaio, C. R., Zandona-Teixeira, A. C., Novo-Filho, G. M., Zanardo, E. A., Kulikowski, L. D., & Kim, C. A. (2013). Discrepant outcomes in two Brazilian patients with Bloom syndrome and Wilms’ tumor: two case reports. J Med Case Rep, 7, 284. doi:10.1186/1752-1947-7-284

[3] Cunniff, C., Bassetti, J. A., & Ellis, N. A. (2017). Bloom’s Syndrome: Clinical Spectrum, Molecular Pathogenesis, and Cancer Predisposition. Mol Syndromol, 8(1), 4-23. doi:10.1159/000452082

[4] Derks, K. W., Hoeijmakers, J. H., & Pothof, J. (2014). The DNA damage response: the omics era and its impact. DNA Repair (Amst), 19, 214-220. doi:10.1016/j.dnarep.2014.03.008

[4] Flanagan M, Cunniff CM. Bloom Syndrome. 2006 Mar 22 [Updated 2019 Feb 14]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1398/