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Com o advento da medicina personalizada e a evolução crescente das técnicas de sequenciamento de DNA, foi possível decifrar o genoma humano e as variações genéticas que o compõe. As técnicas de sequenciamento de DNA estão cada vez mais baratas, rápidas e acessíveis, tornando a medicina personalizada uma realidade presente e que fará cada vez mais parte da nossa realidade.
Para que seja possível compreender e relacionar os achados no nosso genoma com mecanismos de doenças hereditárias, é necessário que haja uma base de dados que reúna essas informações. Nesse contexto, o banco de dados OMIM® (Online Mendelian Inheritance in Man®) foi um projeto visionário, publicado na internet em 1995, mas criado em 1966, e que hoje ainda é a principal referência no que diz respeito a genes humanos e doenças hereditárias.
Como surgiu o OMIM?
Você sabia que, inicialmente, o banco de dados OMIM era conhecido como MIM – Mendelian Inheritance in Man? O MIM foi criado pelo Dr Victor A. McKusick para ser um repositório de informações compiladas e curadas sobre genes humanos e fenótipos, e a relação entre eles. Foram publicadas 12 edições impressas entre 1966 e 1998, e desde 1964, as informações contidas no MIM tem sido computadorizas.
A primeira publicação tinha como título “‘Catalogs of Autosomal Dominant, Autosomal Recessive and X-linked Phenotypes”, e desde 1992, passou a ser chamado “Catalogs of Human Genes and Genetic Disorders”. Em 1987, o OMIM se tornou disponível de maneira online através da Universidade Johns Hopkins, e desde 1995 através do Centro Nacional de Informação Biotecnológica – NBCI (National Center for Biotechnology Information).
Marcos e números importantes do OMIM
No ano 2000, o OMIM ultrapassou o número de 1.000 genes descritos contendo ao menos uma variante identificada como causa, ou associada a um fenótipo humano reconhecível. Hoje, o banco de dados OMIM conta com 16.538 genes descritos, 4.481 genes causadores de doenças descritos, e 6.940 fenótipos descritos com base molecular conhecida, entre outras informações, totalizando 25.979 entradas em seu banco de dados (Atualizado em 20 de Julho de 2021).
Qual é a fonte de informações do OMIM?
Diferente dos outros bancos de dados, a plataforma OMIM sintetiza e resume novas informações baseadas em pontos de vista de experts, a partir de atualizações diárias de revisões da literatura biomédica. Devido a velocidade dos avanços em relação às tecnologias de sequenciamento, existe um aumento constante nas descrições das relações entre genes e fenótipo, e por isso, o OMIM também tem um papel importante na nomenclatura e classificação de fenótipos genéticos.
Os artigos identificados para inclusão no OMIM são revisados de diversas maneiras através de buscas em bases como PubMed. Além disso, os usuários também podem pontuar artigos interessantes e relevantes para determinados fenótipos, que serão avaliados para inclusão no banco de dados.
Como o OMIM é estruturado?
As descrições dos genes são separadas dos fenótipos, uma vez que diferentes mutações em um determinado gene podem causar fenótipos diferentes. Existem entradas para os genes, ou para os fenótipos; as variantes nos genes encontram-se na entrada do gene, e as descrições clínicas encontram-se nas entradas relacionadas ao fenótipo.
Cada entrada OMIM tem uma combinação única seis dígitos: entradas autossômicas iniciam com 1, 2 ou 6, entradas ligadas ao X iniciam com 3, entradas ligadas ao Y iniciam com 4, e entradas mitocondriais iniciam com 5.
As entradas fenotípicas são separadas pelos prefixos # (base molecular conhecida), % (mendeliana, mas base molecular ainda desconhecida), ou sem prefixo (possivelmente mendeliana, mas com padrão de herança ou base molecular desconhecida).
Os fenótipos OMIM incluem doenças mendelianas monogênicas, características fenotípicas, susceptibilidade a reação de drogas, susceptibilidade alterada ou reação a infecções, susceptibilidade germinativa a câncer, e recorrência de síndromes de deleção e duplicação. Uma entrada fenotípica vai incluir, quando disponível, a descrição das características clínicas, descrição da família e dos pacientes, padrão de herança, e achados moleculares e citogenéticos.
Sinopses clínicas
As representações fenotípicas das sinopses clínicas são apresentadas de maneira tabular, criadas inicialmente para uso de geneticistas clínicos. As sinopses clínicas apresentam opções de busca de diversas formas, e para auxiliar os usuários a comparar características entre múltiplas entradas, o OMIM apresenta a visualização da sinopse clínica.
Entre as doenças geneticamente heterogêneas, é tomado um cuidado maior para incluir apenas as características presentes em pacientes com mutações no mesmo gene causador. As característica clínicas no OMIM são mapeadas para identificadores únicos do Unified Medical Language System (UMLS), Human Phenotype Ontology (HPO), SNOMED CT e Elements of Morphology (EoM).
Como realizar buscas no OMIM?
A plataforma OMIM permite tanto buscas simples de texto livre, quanto buscas direcionadas. Em um exemplo prático, se a busca é sobre genes relacionados a canais de potássio (potassium channel), é possível realizar a busca de diversas maneiras. Por exemplo, buscando por ‘+potassium +channel’, ou ‘KNC*’, ou ‘potassium channel’ (neste último exemplo, serão devolvidas buscas contendo a frase completa).
É possível, ainda, realizar uma busca pelo fenótipo desejado. As entradas para fenótipo são diferentes das entradas para genes, e cada fenótipo relacionado a um determinado gene terá uma própria entrada e número OMIM. As características clínicas de uma entrada serão específicas para aquela relação fenótipo-gene.
O OMIM permite ainda que sejam realizadas buscas a partir da coordenada genômica de interesse. É possível digitar no campo de busca a região genômica de interesse (por exemplo, 18: 23,234,12-43,221,000), ou uma região citogenética de interesse (por exemplo, 18p11.3).
Representação da relação gene-fenótipo
Dentro do banco de dados OMIM, as variantes alélicas (VAs) são o eixo princial das relações gene-fenótipo. Existem mais de 22.000 VAs cadastradas na plataforma, e para a maioria dos genes, apenas mutações selecionadas são incluídas.
Os critérios considerados para inclusão são: a primeira mutação a ser descoberta, alta frequência populacional, fenótipo distinto, significância da variante, mecanismo de mutação não usual, mecanismo de patogenicidade não usual, ou herança distinta. A maioria das VAs representam mutações causadoras de doenças, mas alguns polimorfismos foram incluídos, muitos dos quais apresentam correlação positiva com doenças comuns.
Cada VA tem seu número OMIM, o título da mutação, e seção de texto que apresenta a descrição completa da mutação, e informações pertinentes sobre a doença e indivíduos afetados.
Classificação das variantes incluídas no OMIM
Com a crescente evolução das técnicas de sequenciamento de DNA nos últimos anos, cada vez mais variantes têm sido identificadas, de uma maneira cada vez mais rápida. Dessa forma, a plataforma OMIM determinou alguns critérios para estabelecer uma relação gene-fenótipo:
- A existência de diversos indivíduos, não relacionados entre si, com variantes patogênicas no mesmo gene
- A variante segrega com o genótipo em mais de uma família
- A variante ocorro de maneira de novo em um número estatisticamente significante de indivíduos
Por sua vez, uma relação qualificada de gene-fenótipo é estabelecida baseando-se nos seguintes critérios:
- Apenas uma família com diversos indivíduos apresenta variantes em um único gene, e as variantes segregam com o fenótipo na família
- Existem dados funcionais que suportam a relação gene-fenótipo em organismos modelo, em experimentos in vivo ou in vitro da atividade do gene ou da enzima, ou da localização da mutação em uma região conservada
Para que seja possível visualizar de maneira mais precisa e correta possível a correção entre gene e fenótipo, existem tabelas das relações gene-fenótipo e fenótipo-gene próximas ao topo da descrição das entradas OMIM. Isso permite um rápido acesso sobre quando o gene é conhecidamente envolvido em doenças, e o nível de diversidade fenotípica daquele gene.
Calcula-se que existam mais de 100.000 variações genéticas no genoma humano, e que foram descritas nos mais de 20.000 genes do nosso genoma. O conhecimento dos nossos genes e das variantes presentes neles levaram a um novo patamar de medicina personalizada, oferecendo informação para auxiliar no diagnóstico, tratamento e manejo de doenças, bem como um profundo conhecimento sobre as populações.
O que define o sucesso da medicina personalizada é a colaboração entre muitos centros. São necessários sistemas integrados em uma abordagem de banco de dados e plataformas que conversem entre si, e que permitam que as pessoas depositem informações. Somente com o entendimento e o avanço nesses bancos de dados é que está sendo possível cruzar e minerar esse número imenso de informações que temos sobre o nosso genoma.
A plataforma OMIM continuará a crescer, uma vez que contribui para a anotação de sequências humanas. Assim, é fundamental compreender e dominar essa plataforma para realizar análises genéticas com precisão e contribuir cada vez mais com a medicina personalizada.
Saiba mais sobre outros bancos de dados no texto: Principais bancos de dados genéticos
Referências
- McKusick VA. Online Mendelian Inheritance in Man: A Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. 12. Johns Hopkins University Press; Baltimore, Maryland: 1998.
- Antonarakis, S., McKusick, V. OMIM passes the 1,000-disease-gene mark. Nat Genet 25, 11 (2000)
- Amberger J, Bocchini CA, Hamosh A. A new face and new challenges for Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) Hum. Mutat. 32:564–567. 2011
- Amberger JS, Bocchini CA, Schiettecatte F, Scott AF, Hamosh A. OMIM.org: Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM®), an online catalog of human genes and genetic disorders. Nucleic Acids Res.(Database issue):D789–98. 2015
- Amberger JS, Hamosh A. Searching Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): A Knowledgebase of Human Genes and Genetic Phenotypes. Curr Protoc Bioinformatics. 2017;58:1.2.1-1.2.12. 2017.
