Oncologia: O Que é, Genes Envolvidos e Tratamentos

O câncer é o principal objeto de estudo da oncologia e também uma das doenças de maior relevância do mundo contemporâneo. Com uma incidência de aproximadamente 18 milhões de novos casos em todo o mundo, o câncer compõe um conjunto de diferentes doenças, todas caracterizadas pela presença de tumores malignos.

Quer saber mais sobre a oncologia? Acompanhe o texto! Nele falamos sobre as definições de oncologia e câncer, além de tratar sobre a genética no câncer, genes, diagnóstico e terapias.

O que é a oncologia?

A oncologia é a área da medicina que se dedica a pesquisar, diagnosticar, tratar e realizar o cuidado profilático contra o câncer e outras formas de neoplasia. Para isso, a oncologia integra conhecimentos de genética, patologia, farmacologia e várias especialidades médicas.

A etimologia do termo “oncologia” deriva do grego, onde ‘onkos’ significa “massa”, enquanto ‘logia’ é um sufixo que indica o “estudo de”.

O “Câncer” é uma denominação ampla para um conjunto de diferentes doenças, caracterizadas pelo crescimento anormal de células (neoplasias) e por sua malignidade, ou seja, pela tendência de que os seguintes eventos celulares aconteçam em conjunto com as neoplasias:

• Anaplasia: perda da diferenciação celular;
• Invasão tumoral: espalhamento das células tumorais para tecidos vizinhos, previamente saudáveis;
• Metástase: espalhamento das células tumorais para tecidos não adjacentes, através da corrente sanguínea ou do sistema linfático. 

Por definição, o termo “câncer” exclui tumores benignos, que são neoplasias não acompanhadas dos eventos descritos acima e com velocidade de crescimento geralmente menor. 

Uma segunda maneira de conceituar o câncer é através das marcas registradas (hallmarks) do câncer. Este é um conceito elaborado por Hanahan e Weinberg que descreve as características funcionais mais comumente adquiridas pelas células tumorais. 

As oito propriedades descritas pelo estudo Hallmark of Science (2022) são:

• Evasão dos supressores de tumor;
• Evasão imunológica;
• Habilitação da imortalidade replicativa;
• Inflamações promotoras de tumor;
• Ativação da invasão e da metástase;
• Vascularização;
• Instabilidade genômica;
• Resistência à morte celular;
• Reprogramação do metabolismo celular;
• Sustentação da sinalização proliferativa.

Além disso, são propostos quatro novas características que ainda precisam de mais validação científica:

• Desbloqueio da plasticidade fenotípica;
• Reprogramação epigenética não-mutacional;
• Presença de microbiomas polimórficos;
• Presença de células senescentes.

Como veremos adiante, a oncologia é um ramo da ciência que integra conhecimentos de genética, patologia, farmacologia e várias especialidades médicas.

A carga genética na oncologia

Em essência, o câncer é uma doença genética, uma vez que neoplasias derivam da modificação da maneira com que determinados genes são transcritos.

Em outras palavras, o câncer é causado por um acúmulo de alterações moleculares no material genético das células, que passam a se dividir excessivamente.

É importante ressaltar, entretanto, que isso não significa que todo câncer tenha raízes hereditárias, ou seja, na herança genética que recebemos de nossos pais.

Embora a hereditariedade possa, de fato, desempenhar um papel importante no câncer, acredita-se que somente cerca de 10% dos casos sejam Síndromes Hereditárias de Predisposição ao Câncer (SHPC).

Dessa forma, as modificações genéticas sofridas por nossos genes são, na maioria das vezes, adquiridas de maneira somática, através de eventos mutagênicos ou espontâneos. Neste contexto, agentes carcinogênicos são espécies químicas, físicas ou biológicas capazes de promover o câncer. 

O acúmulo do dano causado por estes agentes ao DNA, portanto, pode gerar variantes genéticas com implicações diretas sobre a proliferação celular e, consequentemente, sobre a oncogênese. A instabilidade genômica, portanto, é um achado comum em pacientes com câncer.

A oncologia de precisão

A medicina de precisão é uma abordagem utilizada por profissionais da saúde dedicada a entender como a variabilidade genética individual afeta as estratégias de prevenção e tratamento de doenças.

Neste cenário, a oncologia de precisão utiliza técnicas de biologia molecular e bioinformática para identificar aspectos de um genoma que aumentam a susceptibilidade de um indivíduo ao desenvolvimento de câncer. 

Com isto, é possível traçar planos de prevenção que melhor se adequam ao perfil de determinado paciente. 

Adicionalmente, os dados obtidos a partir do sequenciamento do material genético também são utilizados para personalizar as terapias medicamentosas a serem empregadas, aumentando a eficácia dos tratamentos e, consequentemente, a expectativa e a qualidade de vida do paciente.

Condições mais comuns de câncer

Em muitos casos, o câncer é uma doença acompanhada de outras condições. As condições mais comumente associadas dependerão do tipo de câncer analisado, podendo elas serem condições ambientais, patologias e condições genéticas.

As condições genéticas hereditárias, como colocado anteriormente, estão associadas a cerca de 10% de todos os casos de câncer. Quando diagnosticados com Síndrome de Predisposição Hereditária ao Câncer, indivíduos possuem um risco mais elevado ao desenvolvimento do câncer.

Condições comportamentais também são comumente observadas em diversas formas do câncer. Por exemplo, cerca de 80% a 90% de todos os óbitos de câncer de pulmão ocorrem em indivíduos tabagistas; o consumo descomedido do álcool pode gerar cirrose hepática, que é o maior fator de risco ao desenvolvimento de carcinomas hepatocelulares.

O médico oncologista

Médicos oncologistas são profissionais formados em medicina e que realizaram residência na área de oncologia. Estes são os profissionais da saúde responsáveis por cuidar, acompanhar e tratar pessoas diagnosticadas com câncer.

De modo geral, são os oncologistas quem irão acompanhar todos os pacientes de câncer, podendo aqueles diagnosticados com leucemias, linfomas ou cânceres hematológicos serem uma exceção.

Neste caso, são oncohematologistas os médicos responsáveis pelo acompanhamento destes casos.

Como veremos na sequência, os médicos oncologistas podem se especializar em três principais áreas, bem como trabalhar com grupos específicos de pessoas. 

O que faz um profissional de oncologia de referência?

Os profissionais de oncologia possuem diferentes estratégias para predizer o risco de câncer, prevenir o desenvolvimento, diagnosticar e tratar um paciente. A definição da estratégia depende de cada caso e da fase de evolução da doença.

Por exemplo, a predição de risco de desenvolvimento de câncer hereditário pode ocorrer através do sequenciamento do material genético do paciente.

Para isso, existem painéis genéticos específicos para cada tipo de câncer e até mesmo painéis multicâncer, que são capazes de investigar alterações nos principais genes relacionados com os diferentes tipos de câncer. 

Principais áreas da oncologia

A oncologia pode ser dividida em três principais áreas, das quais outras podem se ramificar. Estas três grandes áreas são:

• Oncologia clínica;
• Oncologia radiológica;
• Oncologia cirúrgica.

Estas áreas diferenciam-se principalmente na abordagem terapêutica e no tipo de intervenção a ser realizada. Enquanto a primeira trabalha com procedimentos terapêuticos sistêmicos que incluem o uso de quimioterápicos e imunoterápicos, a última enfoca procedimentos cirúrgicos capazes de, por exemplo, remover tumores malignos.

É importante ressaltar, entretanto, que estas áreas atuam de maneira conjunta, visando melhorar a condição clínica de um mesmo indivíduo: a maioria dos pacientes de câncer são tratados a partir de múltiplas abordagens da oncologia.

A oncologia também pode se debruçar sobre órgãos e grupos populacionais específicos. Algumas destas áreas são:

• Oncologia geriátrica;
• Oncologia pediátrica;
• Neuroncologia;
• Oncologia torácica.

Bônus Varsomics: Genes associados ao câncer

Como citado anteriormente, o câncer é uma doença essencialmente genética. Mais do que isso, a predisposição aumentada ao câncer pode ser associada a determinadas variantes genéticas presentes em um genoma.

A análise genômica, portanto, fornece um meio para a construção de perfis moleculares, que podem ser utilizados para identificar características únicas de um indivíduo. Isso viabiliza o emprego de estratégias terapêuticas personalizadas, em acordo com as necessidades deste perfil.

A correlação entre variantes patogênicas e estados patológicos é feita através de Estudos Associação Genômica Ampla (GWAS). Além disso, estudos pangenômicos ajudam a compreender a relação entre fenótipos e genótipos em populações específicas, tornando o conhecimento sobre a genômica do câncer cada vez mais preciso.

A modificação da expressão de duas classes de genes é especialmente relevante para o contexto oncogenético:

• Proto-oncogenes, que quando contém uma variante patogênica (ou um número anormal de cópias) são chamados de oncogenes. Em homeostase, estes genes são responsáveis por regular positivamente a divisão celulas (up-regulation);
  
• Genes Supressores de Tumor (GST), responsáveis por fazer o papel oposto aos proto-oncogenes. A transcrição destes genes promove a inibição da divisão celular. Quando VPs estão presentes nestes genes, a taxa de mitose aumenta, uma vez que há diminuição de proteínas supressoras do tumor perfeitamente funcionais.

Confira na sequência alguns dos genes os quais as variantes patogênicas são reconhecidamente associadas ao aumento da susceptibilidade a diversos tipos de câncer. 

gene TP53

O gene TP53 (localizado no 17p13) dá origem a 15 isoformas da proteína p53 e é classificado como um Gene Supressor de Tumor. Suas funções incluem:

• Ativação de proteínas responsáveis por reparar o DNA;
• Iniciação da apoptose (morte celular programadas);
• Senescência (envelhecimento) celular.

Estas proteínas, portanto, atuam na prevenção da transformação neoplásica, coordenando sinais de estresse para manter a homeostase. Quando variantes patogênicas surgem pela mutação deste gene, a habilidade antitumoral da p53 fica prejudicada, o que facilita a progressão tumoral.

Não por acaso, as variantes patogênicas deste gene são as mais comumente encontradas em tumores humanos. Adicionalmente, a herança destas variantes pode causar uma doença rara, conhecida por Síndrome de Li-Fraumeni, na qual o risco de desenvolvimento de câncer em mulheres que as herdam é de aproximadamente 90%.

gene BRCA

Os genes BRCA1 e BRCA2, respectivamente localizados no 17q21 e 13q12, também são Genes Supressores do Tumor que dão origem à proteínas envolvidas no reparo de quebras de fita dupla através da recombinação homóloga. Dessa forma, este par de genes promove a manutenção da estabilidade genômica e, consequentemente, evita a progressão tumoral.

Mulheres que possuem variantes patogênicas no gene BRCA1 têm um risco de aproximadamente 45% de desenvolverem câncer de mama até os 80 anos de idade. Em casos de Síndrome de Predisposição Hereditária ao Câncer, estas variantes são adquiridas através do material genético que recebemos de nossos pais. 

No Brasil, variantes patogênicas dos genes BRCA estão presentes em até 10% das pessoas diagnosticadas com câncer de mama. Adicionalmente, estes genes também possuem papel importante no aumento ou diminuição da susceptibilidade a outros tipos de câncer, como os de próstata e ovário.

gene PALB2

O gene PALB2 (localizado no 16p12), carrega a informação para a síntese de uma proteína capaz de estabelecer uma ligação química em um domínio de ligação específico presente na proteína BRCA2. Como citado anteriormente, esta proteína atua no reparo de quebras de fita dupla através da recombinação homóloga, o que ocorre de maneira dependente da ligação da PALB2 a BRCA2.

As variantes patogênicas presentes nestes genes, portanto, acabam por diminuir a estabilidade genômica, uma vez que as habilidades de reparo do DNA ficam prejudicadas. Além de aumentarem a predisposição de diversos tipos de câncer, as VPs destes genes -quando presentes de maneira bialélica- também resultam em um subtipo de Anemia de Fanconi.

O processo de diagnóstico do câncer

O diagnóstico do câncer envolve múltiplas abordagens, que variam conforme a suspeita clínica estabelecida pelo médico. No câncer de mama, por exemplo, as estratégias de diagnóstico são baseadas, segundo diretrizes da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica, na combinação do exame clínico com exames de imagem.

Ainda, os diagnósticos devem ser confirmados por exames histopatológicos. Também chamadas de biópsias, as análises de tecidos suspeitos permitem a investigação microscópica de supostos tumores malignos. 

As biópsias são, em geral, considerados procedimentos invasivos, uma vez que consistem na retirada de uma amostra do tecido investigado. Por isso, tecnologias emergentes, como as biópsias líquidas, vêm ganhando força e relevância na prática clínica, como veremos a seguir.

Biópsia Líquida

Em contraposição à biópsia convencional, a biópsia líquida é considerado um procedimento minimamente invasivo, uma vez que a coleta de amostra é realizada mediante uma punção venosa ou até mesmo com a urina do paciente.

Esta forma de biópsia consiste na detecção de biomarcadores presentes no líquido investigado, como o DNA tumoral circulante e as próprias células tumorais, além de outras células, e moléculas. 

Estas análises, diferentemente da biópsia convencional, que utiliza microscopia, são realizadas por técnicas como a extração de DNA e o sequenciamento genético de nova geração, bem como da separação por cromatografia e análise por citometria de fluxo.

Ainda que a biópsia líquida não seja utilizada como um método de confirmação para o diagnóstico de câncer, ela é uma técnica utilizada para a avaliação da eficácia terapêutica e no monitoramento de tumores através da análise genômica e proteômica.

Dessa forma, a elaboração de estratégias personalizadas se torna mais viável, uma vez que não é necessário um procedimento altamente invasivo para o acompanhamento da progressão tumoral.

Diagnóstico de câncer de mama

O câncer de mama pode ser diagnosticado nas fases iniciais da doença, aumentando consideravelmente as chances de sucesso na remissão do tumor através de tratamentos menos invasivos. 

Entre os principais exames utilizados na triagem para o diagnóstico de câncer de mama estão os exames de imagem como mamografia, ultrassonografia ou ressonância magnética e a biópsia 

Atualmente, através da medicina genômica, o médico é capaz de utilizar o exame genético dos pacientes ou do genoma do tumor para desenvolver estratégias de diagnóstico e prognóstico do paciente de forma precoce. 

O Hospital Albert Einstein, por exemplo, possui diferentes exames genéticos para diagnóstico de câncer de mama ou da presença de genes relacionados ao risco hereditário. Entre eles estão:

• Painel NGS Mamatest com MLPA para BRCA1 e BRCA2: sequenciamento dos genes TP53, STK11, PTEN, PALB2, CDH1, BRCA2 e BRCA1
• Foundation One: Exame que sequencia DNA livre circulante no plasma para identificação de mutações associadas ao câncer em 314 genes.
• Oncotype DX Câncer de Mama: teste de perfil da expressão gênica do tumor através de 16 genes relacionados ao câncer e 5 genes de referência. Ajuda a determinar o benefício do uso de quimioterapia, além da terapia hormonal, para tratar alguns cânceres de mama com receptor de estrogênio positivo (ER-positivo) e a chance de recorrência quando em estágios iniciais.

Conheça mais sobre as estratégias para diagnóstico avançado de câncer de mama oferecido pelo Einstein em: Jornada da Mulher- Câncer de Mama

Tratamento de câncer

As estratégias terapêuticas utilizadas no tratamento do câncer dependem de múltiplos fatores, como o tipo do câncer e o estágio em que ele se encontra. De forma geral, o arsenal terapêutico no câncer utiliza a quimioterapia, a radioterapia, a imunoterapia e estratégias cirúrgicas.

A quimioterapia consiste em uma terapia medicamentosa focada em destruir células tumorais enquanto preserva células saudáveis, enquanto a radioterapia utiliza a radiação para destruir células de maneira focal. A cirurgia, ainda, pode ser indicada pelo oncologista para que os tumores sejam removidos, o que pode envolver ou não a retirada de órgãos afetados.

Além disso, a imunoterapia utiliza células geneticamente modificadas, como linfócitos, para direcionar a mobilização imune contra tumores. Recentemente, uma imunoterapia com células T-CAR foi aprovada pela ANVISA no Brasil.

Terapia gênica na oncologia

Uma terceira estratégia terapêutica utilizada na oncologia é a terapia gênica. Nela, o tratamento é realizado mediante a inserção de genes em células tumorais ou em células que circundam o tumor. Com isso, determinadas vias de morte celular podem ser ativadas de maneira mais eficiente, permitindo a destruição de tumores de forma precisa.

Como colocado anteriormente, a maior parte dos pacientes de câncer recebem mais de um tipo de tratamento. Dessa forma, a terapia gênica não atua apenas de maneira individual mas também pode ser utilizada para aumentar a eficácia de tratamentos considerados convencionais.

Conclusão

A oncologia é a área da medicina dedicada a estudar, diagnosticar, tratar e prevenir o câncer. O câncer, por sua vez, é um conjunto de doenças caracterizadas pela presença de tumores malignos.

Tumores são causados pela divisão descontrolada de células, o que é causado, em essência, pela perda ou diminuição das funções antitumorais de determinados genes. Além disso, mecanismos de evasão imune e de metabolismo também influenciam a progressão tumoral como um todo.

O câncer é uma doença essencialmente genética e, portanto, a presença de variantes patogênicas em determinados genes é responsável por aumentar a susceptibilidade de determinados indivíduos ao câncer. 

As estratégias de diagnóstico, bem como as estratégias terapêuticas, são delineadas a partir da suspeita clínica do médico. A medicina de precisão insere-se nesse contexto ao fornecer informações mais precisas para a tomada de decisão personalizada.

Respostas rápidas

Referências

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