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Uma parte expressiva da variedade genética encontrada em seres humanos é devido ao polimorfismo genético. Ele pode se apresentar sob diferentes formas, e suas consequências podem fugir aos aspectos puramente evolutivos, tendo impactos na maneira com que o sistema imunológico desempenha seu papel, bem como na alteração da susceptibilidade e do risco a certas doenças. Entenda!
O que é um polimorfismo genético?
Polimorfismos genéticos são observados quando um determinado fenótipo é controlado por dois ou mais alelos presentes em um mesmo locus (região do cromossomo). Além disso, existe um limiar formal para a classificação de mutações como polimorfismos: ao menos 1% da população estudada deve possuir o alelo menos comum.
Os diferentes tipos de polimorfismo genético constituem um dos mais importantes fatores envolvidos no risco, susceptibilidade e predisposição genética de indivíduos a muitas doenças.
Além de constituírem uma fonte de interesse para a saúde humana, os polimorfismos servem como marcadores para o rastreio de heranças genéticas em famílias e populações, tornando seu estudo importante até mesmo em áreas como a criminologia.
Categorias de polimorfismos genéticos
Os polimorfismos genéticos são adquiridos a partir de diferentes fontes e podem ser classificados de acordo com o tipo de mutação gerada. A maioria dos polimorfismos são aqueles em que somente um nucleotídeo é diferente, mas outras formas de polimorfismos também podem ser geradas por inserções, deleções ou pelo número de repetições destes nucleotídeos.
Polimorfismos são geralmente encontrados e herdados de maneira conjunta, dentro dos chamados blocos haplótipos, que são combinações de polimorfismos transmitidos como uma única unidade.
SNPs
Os Polimorfismos de Nucleotídeo Único (do inglês, Single Nucleotide Polymorphism, SNP) constituem variações pontuais de nucleotídeos do genoma, ou seja, um único nucleotídeo é substituído por outro.
SNPs são o tipo mais comum de polimorfismo genético, sendo encontrados em 1pb a cada 1000pb. Além disso, a distribuição dos SNPs não é aleatória: ele é muito mais encontrado em regiões não codificantes do genoma humano.
Quando a presença do SNP em um códon não modifica o aminoácido traduzido, ele é chamado de sinônimo; de forma análoga, quando o aminoácido traduzido é outro, o SNP é chamado de não-sinônimo. Alguns SNPs podem, ainda, inserir ou modificar códons de parada.
Desse modo, polimorfismos únicos não-sinônimos que ocorrem dentro de genes possuem maiores chances de implicar diretamente em alterações deletérias para o organismo humano. Este é o caso da Anemia Falciforme, no qual o gene da ꞵ-globina é traduzido em uma proteína na qual uma Valina substitui o aminoácido Glutamato.
Por fim, os SNPs em regiões não-codificantes, parecem não estão envolvidos na causa direta de doenças e condições mas sim na alteração sutil da susceptibilidade a elas, como é o caso da obesidade.
Indels e CNVs
Inserções e deleções também causam polimorfismos, possuindo tamanhos compreendidos entre um e mil pares de bases (indels). Este tipo de polimorfismo genético é dito “simples” pois ele possui somente dois alelos, isto é, a presença ou a ausência do fragmento inserido ou deletado.
As inserções e deleções também são responsáveis por gerar um terceiro tipo de polimorfismo, conhecido como Variação do Número de Cópias (CNV, do inglês, Copy Number Variants). Uma CNV é um segmento específico de DNA cujo número de cópias num mesmo genoma varia entre indivíduos de uma mesma espécie.
Por definição, as CNVs possuem mais de mil pares de bases, entretanto, o tamanho médio das que os cientistas conhecem varia entre 200kb-300kb.
Cada CNV é bastante rara: a maior parte dos indivíduos é heterozigoto para, no máximo, quatro delas. Esse é um número bastante contrastante com aquele gerado por SNPs, onde um indivíduo é heterozigoto para milhões deles.
Muitas das CNVs localizam-se na vizinhança de genes, cujas mutações são associadas a condições hereditárias. Por exemplo: CNVs no gene CCL3, que é traduzido em receptores de HIV-1, são associadas com a resistência natural à AIDS, enquanto CNVs nos genes da ꞵ-hemoglobina estão associadas com a resistência à Malária.
STRs
Uma última categoria de polimorfismo genético a ser abordado é o de Repetições Curtas em Tandem (STR, do inglês Short Tandem Read). Esta classe de polimorfismo genético, também conhecida como polimorfismo de microssatélite, é composta por unidades repetitivas de nucleotídeos (tandems).
O polimorfismo, neste caso, é dado pelo número variável de tandem em diferentes indivíduos, isto é, tem natureza multialélica. Por exemplo, um tandem (repetição de um fragmento) ‘AATT’ pode se repetir cinco vezes em um determinado indivíduo enquanto em outro a repetição acontece somente duas vezes.
Uma vez caracterizado, o número de repetições em tandem para alguns loci pode ser facilmente determinado a partir de procedimentos laboratoriais relativamente simples.
Dezenas de milhares de loci de STRs são conhecidos no genoma humano, tornando a análise de tais repetições um método de escolha nas ciências forenses. Isso acontece pois é muito improvável que dois indivíduos (não gêmeos monozigóticos) possuam o mesmo conjunto de alelos para dez ou quinze loci diferentes.
Polimorfismo genético e saúde humana
Um dos aspectos mais estudados em polimorfismos genéticos é o seu uso como biomarcadores de risco para doenças genéticas multicausais.
Nas doenças em que a interação de diferentes fatores genéticos e ambientais possui um papel, como a Diabetes Mellitus, o câncer e alguns transtornos mentais, se faz bastante útil a utilização de alelos como biomarcadores de risco.
Algumas das alterações submicroscópicas geradas por CNVs estão implicadas em doenças, como é o caso da Síndrome de de Prader-Willi, a alfa-talassemia e a Distrofia Muscular de Duchenne.
Estudos de Associação Genômica Ampla (GWAS) são amplamente empregados para o entendimento de como certos SNPs ou outros polimorfismos podem implicar alguns fenótipos. Como colocado, muitos SNPs têm potencial para serem utilizados como marcadores de susceptibilidade de doenças (como o câncer) e até mesmo de transtornos mentais (como a esquizofrenia).
Por fim, os polimorfismos possuem, ainda, um papel fundamental na maneira com que o sistema imunológico de seres humanos funciona. São eles que permitem a existência de milhares de Antígenos Leucocitários Humanos (HLA) diferentes, encodados por genes polimórficos do Complexo Principal de Histocompatibilidade.
Conclusão
Polimorfismos estão associados com a grande diversidade de fenótipos encontrados hoje na natureza. Como visto, eles podem assumir diferentes formas e também podem ser encontrados em diferentes regiões do genoma humano.
Ainda que SNPs possuam maior correlação com a susceptibilidade de indivíduos a certas condições, eles ainda podem ser capazes de uma modificação não sinônima em uma região codificante, levando ao desenvolvimento de doenças como a anemia falciforme.
Os CNVs e STRs, por sua vez, parecem estar associados de maneira mais direta com o desenvolvimento de doenças em virtude de suas proporções. São os estudos como os de Associação Genômica Ampla que permitem que novas descobertas sejam feitas por cientistas.
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Referências
- ALBERTS, B. et al. Biologia molecular da célula. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
- WILLARD, Huntington et al. Thompson & Thompson genética médica. 8. Ed. Editora Guanabara, 2016.
- SNUSTAD, P., SIMMONS, M. J. Fundamentos de Genética. 7. Ed. Editora Guanabara, 2017.
- HARTL, D. Essential Genetics and Genomics. 7. Ed. Jones & Bartlett Learning, 2020.
