recombinação genica - molécula de DNA ilustrativa com filtro

Recombinação gênica homóloga: o que é e sua função

A recombinação homologa constitui a mais comum via de reparação do DNA, especialmente quando este se encontra danificado em função de quebras de fita dupla. Entenda!
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A Recombinação Homóloga é um dos principais tipos de recombinação gênica. Além de reparar material genético, ela também é responsável por gerar variantes genéticas através da combinação de alelos.

Ficou interessado? Acompanhe para entender melhor as funções da Recombinação Homóloga e quais são suas implicações para a saúde humana!

O que é a recombinação gênica?

A recombinação genética é um evento decorrente da divisão celular, no qual uma dupla fita de DNA troca material genético com outra dupla fita. Ela pode ser homóloga ou não-homóloga, a depender da similaridade das sequências.

A ocorrências da recombinação durante a meiose permite que diferentes alelos sejam combinados e, possivelmente, confiram uma vantagem evolutiva ao organismo que carrega este material genético.

Esta forma de geração de variantes genéticas difere de uma mutação genérica. Para visualizar essa diferença, imagine dois seres de diferentes espécies, que adquirem uma vantagem evolutiva através de uma mutação qualquer e, em seguida, um deles reproduz de maneira sexuada, enquanto o outro reproduz-se de maneira assexuada.

Caso uma segunda mutação benéfica ocorra, é possível visualizar que somente os seres reproduzindo-se de maneira sexual serão capazes de recombinar a primeira com a segunda mutação e produzir um alelo que confira uma vantagem adaptativa maior do que aquelas conferidas pelas mutações de maneira isolada.

De modo igualmente importante, as diferentes formas de recombinação genética também fornecem mecanismos para o reparo do DNA, permitindo a manutenção da vida e da informação genética das espécies.

Ao menos quatro classes de recombinação existem, podendo ser divididas de acordo com a homologia das sequências envolvidas e dos mecanismos moleculares executados. Neste texto iremos abordar as recombinações entre DNAs homólogos, a chamada recombinação homóloga.

Recombinação Homóloga: reparo do DNA

A recombinação Gênica Homóloga (RH) é o processo pelo qual cromossomos ou sequências idênticas (ou com alto nível de identidade) trocam informações durante a meiose ou antes da mitose.

Este tipo de recombinação constitui a mais comum via de reparação do DNA, especialmente quando este se encontra danificado em função de quebras de fita dupla. Logo após a replicação do DNA, uma sequência ‘quebrada’ pode ser reparada com precisão ao utilizar uma cromátide irmã como molde.

O mecanismo pelo qual uma quebra na dupla fita é reparada varia, dependendo do tamanho da sequência a ser reparada e da fase do ciclo celular no qual a célula se encontra

A mais simples via de reparação do DNA por Recombinação Homóloga pode ser descrita pelas seguintes etapas:

  1. Digestão enzimática das extremidades 5’ das fitas quebradas;
  2. Uma das extremidades 3’ da fita quebrada realiza pareamento de bases com o dsDNA molde (troca ou invasão de fitas, realizada pela enzima Rad51);
  3. Formação da Junção de Holliday;
  4. Síntese de DNA a partir do dsDNA molde, utilizando uma DNA polimerase;
  5. Clivagem enzimática para a liberação da fita invasora, que irá regenerar a dupla-hélice com sua fita-par original;
  6. Síntese da sequência necessária para reparação da fita-par;
  7. Ligação do DNA e finalização da Recombinação Homóloga.
Via de reparação do DNA por Recombinação gênica Homóloga
FIGURA 1: Representação esquemática do reparo da quebra de uma fita dupla através da Recombinação Homóloga de cromátides irmãs durante as fases S e G2. Fonte: Alberts, 2017.

Recombinação Gênica Homóloga: meiose

Além de ser essencial para o reparo do DNA, a Recombinação Homóloga é fundamental para a ocorrência da meiose, ajudando na produção de gametas de seres que realizam a reprodução sexuada. 

A Recombinação Homóloga acontece de maneira muito semelhante no reparo do DNA e durante a meiose, entretanto, no segundo evento são utilizados cromossomos homólogos parentais, enquanto no primeiro o molde utilizado é uma cromátide irmã, capaz de fornecer uma cópia exata da região a ser reparada.

Para que este evento gerador de diversidade genética ocorra, uma enzima especializada (Spo11) cliva uma dupla fita de maneira intencional, de tal forma a permitir que os processos utilizados no reparo, descritos acima, possam acontecer entre cromátides não irmãs.

A recombinação homóloga é o evento ocorrido durante a fase de crossing over da gametogênese, que resulta na formação de um cromossomo único, construído a partir de cromátides que experienciaram estes mesmos eventos.

Os loci clivados pela Spo11, entretanto, não são aleatórios, uma vez que esta proteína possui afinidade por regiões promotoras intergênicas e com rico conteúdo GC. Estes loci são chamados de hotspots de recombinação.

Em consequência, os alelos a serem transmitidos à progênie não são necessariamente idênticos àqueles existentes no genoma paterno ou materno, mas sim um rearranjo complexo de ambos os alelos presentes no material genético de cada um dos progenitores. 

Recombinação gênica homóloga em cromossomos: crossing over
A recombinação homóloga durante a meiose

Relevância médica das Recombinações Homólogas 

Uma vez que a Recombinação Homóloga tenha um papel fundamental no crossing over e na meiose como um todo, falhas de recombinação podem resultar, por exemplo, em aneuploidias. Também chamadas de não-disjunções, esta organização cromossômica é responsável pelo aparecimento de distúrbios genéticos diversos, como é o caso da Síndrome de Down.

Além disso, regiões altamente repetitivas de DNA podem ser incorretamente interpretadas como homólogas pela Spo11, levando ao crossing over desigual durante a meiose. Desse modo, podem surgir deleções capazes de modificar características como a resposta metabólica individual à medicamentos ou até mesmo diferentes formas de autismo.

Por fim, é importante citar que os processos de reparação do DNA através da Recombinação Homóloga também podem ter implicações no câncer. 

Isso acontece pois alguns genes, quando mutados, aumentam a incidência de tumores. Estes genes mutados podem ser utilizados como molde para o reparo de fitas quebradas, levando à sua propagação no material genético do ser e, consequentemente, dando continuidade ao surgimento de novos tumores devido à instabilidade genética gerada.

Conclusão

A Recombinação Genética consiste na troca de informações entre sequências de DNA com intuito de reparar uma quebra de fita ou de formar gametas. Quando as sequências envolvidas apresentam alto nível de identidade, a recombinação é dita homóloga.

A Recombinação Homóloga fornece as bases para o reparo das quebras de DNA em todos os reinos da vida, sendo considerado um mecanismo universal, embora as etapas desse reparo sejam diferentes em seres distintos. 

Nos seres que se reproduzem de maneira sexuada, a Recombinação Homóloga possui um importante papel no “embaralhamento” de alelos durante o crossing over, o que permite que gametas tenham uma alta variabilidade genética.

Este tipo de recombinação também possui implicações na saúde humana, uma vez que a execução inadequada de seus mecanismos pode resultar em fenótipos patológicos, tanto no reparo quanto na gametogênese.

Referências

ALBERTS, B. et al. Biologia molecular da célula. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.

WILLARD, H. et al. Thompson & Thompson genética médica. 8. Ed. Editora Guanabara, 2016.

SNUSTAD, P., SIMMONS, M. J. Fundamentos de Genética. 7. Ed. Editora Guanabara, 2017. 

HARTL, D. Essential Genetics and Genomics. 7. Ed. Jones & Bartlett Learning, 2020.

HARDISON, R.C. Working With Molecular Genetics, 1. ed. Pennsylvania, 2008

BARZEL, A. Finding a match: how do homologous sequences get together for recombination? Nat Rev Genet. 2008 Jan;9(1):27-37. doi: 10.1038/nrg2224

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