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A Síndrome do X Frágil costuma ser diagnosticada apenas após a adolescência. Apesar disso, diferentes metodologias podem ser empregadas para uma detecção precoce, sendo importante para o início de tratamentos a fim de melhorar a qualidade de vida da pessoa com a condição.
Você conhece a Síndrome do X Frágil? Neste texto abordamos sua definição, principais causas, sintomas e sinais, bem como métodos de diagnóstico e tratamento.
O que é a Síndrome do X Frágil?
A Síndrome do X Frágil (FXS) é uma condição genética caracterizada por alterações presentes no cromossomo X. Apesar de seus múltiplos contornos e características, esta síndrome é mais conhecida por ser a causa mais comum da deficiência intelectual hereditária.
Uma vez que homens possuem apenas uma cópia do cromossomo sexual X, eles tendem a ser afetados de maneira mais proeminente por esta condição. Casos de FXS completa são encontrados em 1 a cada 4.000 homens e em 1 a cada 8.000 mulheres.
Esta síndrome recebe este nome pois, no passado, ao realizar a cariotipagem de indivíduos afetados, percebia-se um estreitamento no braço longo do cromossomo X. No entanto, atualmente a FXS não é mais considerada uma síndrome cromossômica, mas uma condição monogênica, como veremos na sequência.
Principais causas da Síndrome do X Frágil
A Síndrome do X Frágil (que também é chamada de Síndrome de Martin-Bell) é causada pela presença de determinadas variantes genéticas patogênicas no gene FMR1, presente no cromossomo sexual X (Xq27.3).
Variantes deste tipo geram perda de função do gene, cuja função está ligada com o desenvolvimento de neurônios, dos testículos e dos ovários.
Estas mutações surgem, na maior parte das vezes, na forma de Short Tandem Repeats (STR), nos quais as unidades de repetição (motif) são representadas pelos nucleotídeos CGG. Em outras palavras, a repetição destes três nucleotídeos é responsável por diminuir (ou nulificar) a expressão do gene FMR1.
Tais repetições também são encontradas em indivíduos não afetados, entretanto, a extensão de sua ocorrência é diferente. Enquanto em indivíduos não afetados possuem até 46 repetições, aqueles com mutações ditas ‘completas’ possuem mais de 200 repetições do trinucleotídeo CGG.
Este grande número de repetições é excessivamente metilado, o que acaba afetando a região promotora do gene. Com tais danos, o gene é silenciado por completo, o que impede a expressão de seus produtos e gera a Síndrome do X Frágil.
Quais as características dessa condição?
Indivíduos com Síndrome do X Frágil (FXS) herdam as alterações no gene FMR1, ou seja, suas repetições curtas em tandem de seus pais. Muitas vezes, as alterações herdadas dos pais possuem entre 56 e 200 repetições do trinucleotídeo CGG, sendo chamada de pré-mutação.
No entanto, durante o processo de formação do gameta, pode ocorrer uma expansão das repetições nessa região, fazendo com que o indivíduo possua um genoma com a mutação completa, ou seja, mais de 200 repetições de CGG, o que caracteriza a Síndrome do X Frágil .
Pré-mutação e Síndrome do X-Frágil
Pessoas que possuem estas pré-mutações, ou seja, de 56 a 200 repetições de CGG no gene FMR1, também podem ser afetadas. Isto porque, essas alterações são instáveis e também aumentam a metilação do promotor do gene FMR1.
Nestes casos, cerca de 20% das mulheres que possuem pré-mutações no gene FMR1 desenvolvem insuficiência ovariana primária, enquanto 33% dos homens maiores de 50 anos desenvolvem uma síndrome neurodegenerativa chamada de Síndrome de tremor/ataxia associada ao X Frágil.
Sinais e sintomas
Pessoas com Síndrome do X Frágil podem apresentar problemas associados com o neurodesenvolvimento, o que é refletido tanto pela deficiência intelectual quanto por particularidades físicas.
Todavia, muitos dos indivíduos com FXS são diagnosticados apenas na adolescência (quando não na vida adulta), momento em que as características físicas e cognitivas ficam mais proeminentes.
De maneira sucinta, o fenótipo físico de pessoas com esta condição é caracterizado por:
- Orelhas com dimensões aumentadas (macrotia);
- Faces longas, com queixos e testas largas;
- Hipermobilidade das articulações;
- Tamanho aumentado dos testículos em homens após a puberdade;
- Diminuição da força da musculatura esquelética.
Quanto aos fenótipos cognitivos e comportamentais, estas pessoas costumam ter problemas com memórias visuais, de trabalho e de curto-prazo. Adicionalmente, as capacidades de linguagem, comunicação e socialização podem ser prejudicadas, especialmente quando na coocorrência de transtorno do espectro autista.
Como a Síndrome do X Frágil é diagnosticada?
O diagnóstico da Síndrome do X Frágil é realizado por testes moleculares, que visam a avaliação das repetições CGG no gene FMR1.
Antes realizado por cariotipagem, as repetições são atualmente detectadas com o uso da Reação em Cadeia da Polimerase (PCR), enquanto a extensão da metilação do gene pode ser medida por Southern Blot.
Como colocado anteriormente, muitos indivíduos com FXS não são diagnosticados antes da adolescência, quando determinadas características tornam-se mais aparentes. Apesar disso, o diagnóstico pode ser realizado antes mesmo do nascimento, a partir de exames pré-natais, como a amniocentese.
O sequenciamento genético também pode ser executado, a fim de investigar possíveis variantes genéticas que não envolvam as repetições CGG mas que podem desempenhar um papel importante na constituição da síndrome.
Tratamentos
A Síndrome do X Frágil é uma condição para a qual não existe cura estabelecida. O cuidado de pessoas com esta condição, portanto, envolve intervenções que possibilitem seu desenvolvimento pediátrico e neurológico.
Exemplos disso incluem a Terapia Cognitivo-Comportamental (TCC), o acompanhamento por fonoaudiólogos, e a musicoterapia. Além disso, o acompanhamento médico é importante durante toda a vida, uma vez que os fenótipos físicos devem ser monitorados.
Conclusão
A Síndrome do X Frágil, também conhecida por Síndrome de Martin-Bell, é uma condição gerada pela disfunção do gene FMR1. Dado seu importante papel no desenvolvimento neural, a consequência mais marcante desta condição é a deficiência intelectual.
Os problemas com o gene geralmente se apresentam na forma de repetições do trinucleotídeo CGG. Estas repetições geram um aumento da metilação da região promotora do gene, o que pode resultar na supressão total ou parcial da proteína expressa pelo FMR1.
A expansão destas repetições pode ocorrer em indivíduos que possuam uma pré-mutação, fazendo com que seus filhos herdem uma mutação completa, que gera a síndrome. O diagnóstico é realizado por PCR, Western Blot e sequenciamento genético.
