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O Projeto Genoma Humano representou um grande passo na busca por respostas sobre a estrutura, funcionalidade do material genético e a relação entre características fenotípicas e variações genéticas.
Ao comparar o DNA de diferentes indivíduos, foi possível observar variantes de um único nucleotídeo, então chamados de SNP (Single nucleotide polymorphism) ou SNV (Single nucleotide variant).
Atualmente, com o desenvolvimento de técnicas mais modernas de sequenciamento, os SNPs se tornaram um dos principais marcadores moleculares para identificação de predisposição genética a doenças como o câncer. Saiba mais!
Mutações no DNA: Variantes genéticas
O material genético se assemelha em cerca de 99,5% entre quaisquer indivíduos. Portanto, apenas 0,5% correspondem a fração variável do DNA. As alterações permanentes na sequencia de nucleotídeos são conhecidas popularmente como mutações, erros aleatórios que causam uma variante genética, ou seja, uma outra forma da sequência de DNA. .
Muitas pessoas associam variantes genéticas apenas ao desenvolvimento de doenças. No entanto, as variantes podem também ter efeito neutro ou benigno e, além disso, são as principais fontes de variabilidade genética responsável pela evolução das espécies.
Tipos de variantes genéticas
As variantes podem ser causadas por erros durante a replicação (divisão celular) do material genético ou de forma induzida, por um agente mutagênico, como vírus e raios ultravioletas.
Além disso, a alteração podem ocorrer de duas formas principais:
- Mutação somática: apenas em algum tecido ou célula
- Mutação germinativa: Ocorre durante o desenvolvimento embrionário nas células reprodutivas. Neste caso, como a variante pode estar presente nas células germinativas (ovócito ou espermatozoide), a característica pode ser transmitida para as próximas gerações.
Além disso, as mutações podem ser classificadas em duas principais formas:
• Variantes cromossômicas: Está associada a alterações numéricas ou estruturais dos cromossomos. Nesse caso, as mutações podem alterar diversos genes simultaneamente e são responsáveis pelas principais síndromes conhecidas, como a Síndrome de Down ou Patau.
• Variantes gênicas: Ocorrem de forma pontual nas sequências de DNA e podem envolver a alteração de um ou mais pares de base
O que é SNP (SNV)?
SNP (Single nucleotide polimorphism) ou SNV (Single nucleotide variant) é definido como a substituição de um único nucleotídeo (adenina, guanina, citocina ou timina) por outra, em um determinado local da sequência de DNA. Esta é a forma mais comum de variante encontrada no genoma.
Embora SNP seja o nome mais popular para este tipo de variante, a ACMG recomenda que seja utilizada a nomenclatura SNV. Uma vez que muitas vezes, os termos “polimorfismo” e “mutação” levam a confusão devido a suposição dos efeitos que causam no organismo. Portanto ambos os termos devem ser substituídos por “variante”.
É estimado que um SNP ocorra em uma frequência de 1 em 1000 pares de base na sequência de DNA. No entanto, uma vez que apenas 2,5% de todo código genético é uma região codificante (que carrega a informação para a síntese de proteínas), a maioria dos SNPs acontecem em regiões não codificantes. Logo, grande parte dessas mutações podem não causar alterações significativas no organismo.
Um SNP pode ser classificado de acordo com a troca de base:
•Transição quando ocorre a troca de uma purina por outra purina (Adenina e Guanina) ou uma pirimidina (Citocina e Timina) por outra. Em uma sequência AATCGC seria um SNP por transição, por exemplo, a substituição de A por G resultando em AGTCGC.
•Transversão: quando ocorre a substituição de uma purina por uma pirimidina e vice-versa, por exemplo A por C.
SNP e tipos de mutação
Como dito anteriormente, as regiões codificantes são sequências de nucleotídeos que carregam a informação para a síntese proteica. Portanto, quando o SNP ocorre em uma dessas regiões, 3 situações podem ocorrer:
- Mutação silenciosa ou sinônima: A alteração de um nucleotídeo não modifica a codificação para um mesmo aminoácido. No entanto é possível que ocorra uma mudança de conformação da proteína, podendo influenciar no seu funcionamento.
- Mutação sem sentido/nonsense: A alteração de um nucleotídeo codifica para o encerramento da tradução, finalizando prematuramente a síntese de uma proteína.
- Mutação de sentido/missense: A alteração de um nucleotídeo modifica a codificação, sintetizando um aminoácido diferente. Podendo afetar a função da proteína.
Em todos os casos, SNPs podem influenciar a atividade de promotores de transcrição e alterar a estabilidade ou conformação do pré-mRNA. Essas mutações também podem ser responsáveis por modificar a habilidade de uma proteína se ligar a um substrato ou inibidor e interferir em importante reações metabólicas.
Marcadores SNP (SNV) associados a doenças
Um dos principais objetivos dos cientistas ao sequenciar o genoma dos humanos, é identificar quais genes são responsáveis por determinadas características e como as variações nessas sequências podem interferir em sua função.
Nesse contexto, estudos de associação genômica ampla (GWAS) comparam o genoma de indivíduos de um grupo que apresentam um determinado fenótipo, como uma doença, com indivíduos que não apresentam o fenótipo. Dessa forma, é possível associar alguma variante a esse fenótipo e utilizar posteriormente como marcador genético.
Como os SNPs são encontrados em todo o genoma, estão frequentemente presentes em regiões próximas a genes e são relativamente estáveis, ou seja, não são afetados pelo ambiente, eles são muito utilizados como marcadores genéticos.
Como dito anteriormente, a maioria dos SNPs não é responsável pelo desenvolvimento de doenças, no entanto, por ser identificado próximo a genes relacionados a doenças, eles são bastante utilizados em estudos de associação.
Atualmente, existem vários bancos de dados que reúnem diferentes informações sobre variantes SNP, como NCBI dbSNP database, GWAS Catalog, GWASdb, entre outros. Pesquisadores identificam os SNPs encontrados em seus trabalhos de pesquisa através de um código no banco de dados, permitindo assim que outros pesquisadores tenham acesso a informação.
Como SNPs podem ser utilizados?
Além de sua utilização como marcador genético para genes relacionados a doenças, os SNPs também são importantes em estudos de população. Alguns SNPs podem ser exclusivos de determinadas etnias ou grupos em diferentes regiões. Dessa forma, os SNPs também podem ser utilizados para entender processos evolutivos, traços familiares, diversidade entre indivíduos, entre outros.
Por último, SNPs também estão associados a genes que codificam proteínas (enzimas) de importância médica, ou seja, proteínas que metabolizam e transportam medicamentos. Como resultado de polimorfismo nessas regiões, indivíduos reagem diferentemente ao efeito de medicamentos.
Em outras palavras, um medicamento pode ser eficaz para um grupo de indivíduos, porém tóxico para outro grupo, dependendo da variante desses genes. Dessa forma, mapas de SNPs associados a genes que codificam proteínas de importância médica estão sendo desenvolvidos. Logo, empresas farmacêuticas e médicos serão capazes de oferecer a indivíduos tratamentos específicos e direcionados de acordo com seu perfil genético.
Referências:
BASELMANS, BART M L et al. Risk in Relatives, Heritability, SNP-Based Heritability, and Genetic Correlations in Psychiatric Disorders: A Review. Biological psychiatry vol. 89,1 .2021.: 11-19. doi:10.1016/j.biopsych.2020.05.034
SHASTRY BS. SNPs in disease gene mapping, medicinal drug development and evolution. J Hum Genet. 2007;52(11):871-880. Epub 2007. PMID: 17928948. doi: 10.1007/s10038-007-0200-z.
ZHU, H., & ZHOU, X. Statistical methods for SNP heritability estimation and partition: A review. Computational and structural biotechnology journal, 18, 1557–1568. 2020. https://doi.org/10.1016/j.csbj.2020.06.011
Parabéns! Excelente texto!