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A variabilidade é essencial para a sobrevivência das espécies impedindo que todos tenham a mesma identidade genética, isto é, sejam clones. Sem a variabilidade todos os indivíduos que estiveram em contato com o vírus da gripe espanhola, por exemplo, teriam morrido no início do século passado. O mesmo ocorre no contexto de pandemia do H1N1 e, atualmente, do Sars-CoV-2. Algumas pessoas são completamente imunes, ou parcialmente imunes, enquanto outras são altamente suscetíveis (além de genótipos intermediários).
Genótipos diferentes surgem o tempo todo em decorrência das fontes de variabilidade genética, entre elas os erros genéticos associados a mutações gênicas e alterações na estrutura de cromossomos. A variabilidade genética é responsável pela ocorrência de genótipos resistentes, o que permite que populações se adaptem e sobrevivam a diferentes situações.
Contudo, quando relacionadas a enfermidades, as alterações genéticas possuem seu lado negativo. Entre as doenças raras, a grande maioria está associada a distúrbios genéticos – cerca de 80%. Distúrbios cromossômicos específicos são responsáveis por mais de 100 síndromes detectadas que, em termos coletivos, são mais corriqueiras do que todos os distúrbios mendelianos monogênicos somados. Trissomias estão entre os exemplos de distúrbios cromossômicos de maior incidência na população. Genótipos mutantes do tipo trissômico estão relacionados a diversos problemas de saúde.
Anomalias cariotípicas e falhas genéticas
Falhas genéticas ocorrem o tempo todo nos organismos e, ao envolver cromossomos, a consequência pode ser um cariótipo anormal que se reflete em condições genéticas atreladas a enfermidades. Hoje em dia, a análise do cariótipo do paciente é um procedimento de diagnóstico cada vez mais comum em muitas áreas da medicina clínica. Os distúrbios cromossômicos formam uma categoria relevante de doenças alvo da genética médica que são estudadas por meio de ferramentas citogenéticas.
Os cromossomos sexuais (ou alossomos), em especial, se associam a uma grande parcela de indivíduos sindrômicos. Estes contribuem para inúmeros casos de crianças com malformações congênitas, dificuldades de aprendizagem e indivíduos com problemas mentais e comportamentais. Além de estarem relacionados a casos de infertilidade, grande número de abortos espontâneos e casos em que a criança possui pouco tempo de vida.
Tanto alterações estruturais quanto numéricas em cromossomos podem se dar nas células germinativas – gerando óvulos ou espermatozoides problemáticos. Erros de não-disjunção no decorrer da gametogênese são frequentes e culminam em gametas desbalanceados, favorecendo aneuploidias. Fato que faz das alterações numéricas mais frequentes que as alterações estruturais, em especial, as trissomias.
Trissomias em cromossomos sexuais: síndrome do triplo X
Entre as trissomias envolvendo cromossomos sexuais, a trissomia do X tem uma prevalência de cerca de 1 em 900 mulheres nascidas. Contudo, esses valores provavelmente são subestimados, visto que as mulheres com trissomia do cromossomo X não são de fácil identificação. As mulheres portadoras de um X extra não possuem fenótipos incomuns que facilitem sua identificação, apenas têm estatura um pouco acima da média. A maioria das mulheres que possuem esse distúrbio cromossômico não apresentam qualquer sintoma, e vivem uma vida toda sem diagnóstico. Fato que prejudica a estatística real do número de mulheres acometidas.
Essa condição cromossômica também é chamada de síndrome do triplo X ou super fêmea. Nas células 47,XXX dois dos cromossomos X estão inativos e são de replicação tardia, como sugerido originalmente pelo achado de dois corpúsculos de Barr. Problemas na meiose materna estão relacionados com a maioria dos casos, sendo mais típico na meiose I, assim como mães com idade acima de 35 anos. Fato que também acontece em outras síndromes cromossômicas, como síndrome de Patau, síndrome de Edwards e síndrome de Down.
Em relação a fertilidade, as mulheres trissômicas para o cromossomo X, em geral, são mulheres férteis – podendo mostrar um risco um pouco alto de prole cromossomicamente anormal. Poucas são inférteis, característica esta que contribui para o diagnóstico da maioria das pacientes. Desejando ter filhos, muitas delas, ao procurar clínicas de fertilidade, acabam recebendo a notícia de que detém um cromossomo X a mais no cariótipo.
Podem demonstrar déficit de desempenho em testes de QI e dificuldade de aprendizagem – em média, 7 a cada 10 pacientes. Raramente, apresentam disfunções comportamentais, que podem se tornar mais aparentes durante a transição da adolescência para a vida adulta.
As trissomias são mais comuns, porém quando há dois cromossomos X a mais temos a tetrassomia do X. O quadro de uma paciente 48,XXXX está associado a um retardamento mais grave, tanto no desenvolvimento físico quanto mental. A síndrome de pentassomia do X (49,XXXXX), a despeito da presença de quatro cromossomos X inativos, em geral, demonstra um retardo acentuado de desenvolvimento com múltiplas malformações físicas.
Trissomias em cromossomos sexuais: síndrome 47,XYY
A trissomia dos cromossomos sexuais ligadas a presença de dois cromossomos Y, ocorre somente em homens e demonstra ocorrência populacional próxima de 1 em 1000 indivíduos. Sua constituição cariotípica não se associa a um fenótipo atípico, e os portadores dessa trissomia não podem ser diferenciados dos homens 46,XY por qualquer atributo físico ou comportamental. Surgiram, no século passado, especulações polêmicas buscando um elo entre criminosos – em especial os de maior estatura envolvidos a episódios de agressividade e violência – a portadores dessa condição genética, fato que foi totalmente refutado pela ciência.
A provável origem do erro que conduz ao cariótipo 47,XYY é a não disjunção paterna na meiose II, o que produz um espermatozóide anômalo com 2 cromossomos Y. Este, ao fecundar um óvulo normal – detentor um cromossomo X – dará origem a um indivíduo XYY. As variantes mais incomuns XXYY e XXXYY, que compartilham os fenótipos da síndrome 47,XYY e da síndrome de Klinefelter, provavelmente também se originam do pai, como resultado da não-disjunção sequencial na meiose I e na meiose II.
Os indivíduos XYY não são dismórficos e é típico apresentarem inteligência normal. Entretanto, cerca de 50% dos meninos com essa condição genética precisam de intervenção educacional em consequência da fala e leitura tardia, bem como dificuldades para soletrar. A fertilidade é normal, contudo, existe certo risco de que um homem 47,XYY venha a ter um filho com distúrbios cromossômicos.
Os pais cujo filho é diagnosticado na fase pré ou pós-natal como portador de um cromossomo Y a mais, geralmente temem quanto às implicações comportamentais, o que é natural. Déficits de atenção, hiperatividade e impulsividade foram documentados em indivíduos 47,XYY, contudo, agressividade acentuada ou psicopatologia não são aspectos comuns da síndrome.
Referências:
GRIFFITHS, A. J. F., WESSLER, S. R., LEWONTIN, R. C., & CARROLL, S. B. (2006). Introdução a Genética. In Guanabara Koogan.
GUERRA, M. Introdução a Citogenética Geral. Rio de janeiro: Guanabara Koogan, 1989.142p
NUSSBAUM, R.L.; McINNES, R.R.; WILLARD, H.F. Thompson & Thompson. Genética Médica. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2014.
SÍNDROME DE DOWN: O QUE É A SÍNDROME DE DOWN. Disponível em: <http://federacaodown.org.br/sindrome-de-down/> Acesso em: 7 abr. 2021.
