Nas últimas décadas, a expansão no campo da biologia molecular tem trazido grandes avanços na genética humana e médica. Dentre esses avanços, está a identificação de variantes estruturais no genoma, como por exemplo, as Variações de Número de Cópias (do inglês, Copy number variations, CNVs), que podem ser desencadeadas por vários fatores como erros durante os processos de recombinação, replicação ou reparo do DNA.
As variações de número de cópias são uma fonte de diversidade genética em humanos, integrando o processo de evolução e adaptação da espécie. Denomina-se CNVs segmentos genômicos maiores que 50 pares de bases (pb) que diferem em número de cópias, baseado na ploidia da espécie humana. Portanto, as CNVs se caracterizam por duplicações, também conhecidas como ganho ou aumento de conteúdo genômico, ou deleções também denominadas de perda ou diminuição de conteúdo genômico.
O que causam?
A implicação das variações de número de cópias em manifestações clínicas relevantes depende da região envolvida, podendo representar desde variantes polimórficas benignas, até traços mendelianos ou esporádicos, ou estar associados a doenças complexas devido a mecanismos moleculares como dosagem gênica, ruptura de genes, fusão gênica ou ainda efeito posicional. Assim, uma caracterização clínica detalhada é de extrema importância, sendo fundamental para fins de correlação genótipo-fenótipo.
Como analisar as CNVs?
Ainda existem dificuldades e demora na interpretação das CNVs para distingui-las entre aquelas que retratam a diversidade genética humana ou as que estão relacionadas a um quadro clínico específico. Assim, as CNVs podem ser comuns (frequentes) ou raras, sendo as CNVs raras as de mais difícil interpretação e classificação. São elas as de maior interesse clínico, uma vez que se espera que uma alteração ligada a uma condição rara também não seja frequente na população geral.
Portanto, a interpretação da patogenicidade das CNVs pode ser desafiadora e depende muito da frequência de informações em amostras controle da população geral como no DGV (Database of Genomic Variants) ou bancos internos próprios, e em bancos de dados com CNVs clinicamente relevantes relatadas previamente, sendo os mais utilizados:
- OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man);
- DECIPHER (DatabasE of Chromosomal Imbalance and Phenotype in Humans using Ensembl Resources);
- ClinGen (Clinical Genome Resource).
Saiba mais sobre os bancos de dados no texto: Principais bancos de dados genéticos
Além disso, a interpretação requer considerar alguns eventos genéticos importantes como a ocorrência de uma CNV dominante “de novo”, dominante herdada, “imprinting” genômico, ligadas ao cromossomo X, herança recessiva, herança dominante, modelo de CNV “two-hit” e mosaicismo. Outras informações importantes como o tamanho, a localização genômica (éxons e íntrons), conteúdo gênico (especialmente em relação à sensibilidade, função, padrão de expressão e associação de condições genéticas conhecidas), o tipo de consequência da mutação (perda ou ganho de função) e o número de cópias (duplicação ou deleção), devem ser considerados.
Entretanto, por se tratar de uma área de estudo em plena expansão, cada vez mais os bancos de dados são atualizados, e um resultado que hoje não se encontra em regiões de interesse, no futuro podem serem reanalisados e contribuir com novas evidências relacionados a hipótese diagnóstica.
Assim, o conhecimento e o estudo de CNVs têm se mostrado de grande importância clínica, entretanto requer métodos otimizados de investigação, dados clínicos detalhados, bem como a análise e interpretação de dados devem ser realizadas com olhar acurado e especializado, a fim de que haja conclusão diagnóstica objetiva. Deste modo, uma equipe com maior abrangência multidisciplinar pode contribuir para maior eficácia do percentual de conclusão diagnóstica.
Sobre a autora:
Ilária Cristina Sgardioli é graduada em Ciências Biológicas com especialização Latu Sensu em Genética Molecular e Citogenética, mestre em Ciências Biomédicas e doutora em Ciências com ênfase em Genética Médica pela Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp.
Referências:
[1] Kearney HM, Thorland EC, Brown KK, et al. (2011) American College of Medical Genetics standards and guidelines for interpretation and reporting of postnatal constitutional copy number variants. Genet Med 13:680-685
[2] Zarrei M, MacDonald JR, Merico D, Scherer SW (2015) A copy number variation map of the human genome. Nat Rev Genet 16:172-183
[3] Zhang F, Gu W, Hurles ME, Lupski JR (2009) Copy number variation in human health, disease, and evolution. Annu Rev Genomics Hum Genet 10:451-481
