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Variante Delta: Mutação P681R da proteína Spike alerta especialistas

A variante Delta tem surpreendido especialistas, por apresentar taxa de transmissibilidade superior a das variantes originais do SARS-CoV-2.

Mutação na posição 681 da proteína Spike do vírus está ajudando a variante Delta a se espalhar mais rápido que fake news. Entenda:

A vigilância genômica das mutações no vírus SARS-CoV-2 tem sido uma das nossas principais ferramentas para entender os diferentes comportamentos das variantes e para tentar anteceder de alguma forma os passos futuros do vírus nesta pandemia de COVID-19. Essa vigilância genômica é sem precedentes em qualquer outra doença infecciosa ou mesmo na história da humanidade.

Até o momento (22 de Agosto de 2021) existem mais de 2,8 milhões de genomas completos do vírus sequenciados no mundo e depositados no principal banco de dados de vigilância genômica do SARS-CoV-2, o GISAID. No Brasil, são cerca de 29 mil genomas. É um número pequeno tendo em vista a proporção que a pandemia atinge aqui quando comparado com outros países como o Reino Unido, mas ainda assim são números significativos.

Surgimento de variantes

Tem-se discutido muito sobre as variantes de preocupação, e como é importante fazer o monitoramento epidemiológico detalhado destas. Todavia, vale lembrar que cada variante viral é composta de mutações específicas nas proteínas do vírus, que deveriam ser os verdadeiros alvos de vigilância genômica e epidemiológica. Vejam por exemplo o caso emblemático da mutação na proteína Spike N501Y, inicialmente identificada na variante de preocupação Alpha (primeiro reportada no Reino Unido).

Os estudos in silico e in vitro sugerem que esta mutação adiciona uma mudança conformacional importante para a região de ligação ao receptor ACE2 humano (região conhecida como RBD), provavelmente melhorando a eficiência desta ligação e consequentemente a infecção do vírus às células humanas.

Após surgir na variante Alpha, essa mesma mutação foi descrita independentemente em outras linhagens de preocupação ao redor do mundo, como nas variantes Beta (reportada inicialmente na África do Sul) e Gama (reportada inicialmente em Manaus). E o vírus seguiu o mesmo curso para outras mutações, como a E484K e a L452R. A primeira surgiu na variante Beta e depois apresentou-se nas variantes Gama e Delta. Já a segunda, despontou na variante B.1.429 (primeiro reportada na Califórnia) e posteriormente também apareceu nas linhagens Delta. Mutações específicas talvez sejam de mais preocupação do que as variantes em si.

Evolução da frequência mundial da mutação N501Y
Evolução da frequência mundial da mutação N501Y ao longo da pandemia de COVID-19. Desconsidere os meses de Maio, Junho e Julho de 2021 pois as frequências são afetadas pelo demora entre coleta das amostras, sequenciamento e depósito no banco de dados. Fonte: https://outbreak.info/

A variante Delta

Sendo assim, vamos falar sobre a mutação P681R, que tem aumentado de frequência desde Abril de 2021 em um comportamento muito parecido com o da mutação N501Y. Veja na imagem abaixo. 

Evolução da frequência mundial da mutação P681R
Evolução da frequência mundial da mutação P681R ao longo da pandemia de COVID-19. Desconsidere os meses de Julho e Agosto de 2021 pois as frequências são afetadas pelo demora entre coleta das amostras, sequenciamento e depósito no banco de dados. Fonte: https://outbreak.info/

Esta mutação está presente principalmente na variante Delta, e estudos recentes sugerem que ela pode ser a responsável pela super-transmissibilidade desta variante. Esta região tem sido um intenso alvo de estudos por compreender um sítio de clivagem polibásico.

Assim como foi reportado para o vírus Influenza e outros vírus, esse sítio pode estar associado a um sistema de clivagem por enzimas que tornariam o processo muito mais eficiente dentro e fora das células humanas.

Desde o seu surgimento, a variante Delta surpreendeu os especialistas em apresentar uma taxa de transmissibilidade muito além das taxas observadas para as variantes originais do SARS-CoV-2 ou mesmo muito próximas as de doenças super contagiosas, como catapora e sarampo. 

transmissibilidade variante Delta
Fonte: https://www.nature.com/articles/s41591-020-0820-9
Timeline

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Fonte: The Lancet (1918 flu, SARS), University of Michigan School of Public Health (COVID-19, ebola, measles), Johns Hopkins University School of Public Health (chickenpox), Proceedings of the National Academy of Sciences (HIV), Tom Wenseleers at the University of Leuven (COVID-19 delta variant), Australian Government Department of Health (mumps). Crédito: Michaeleen Doucleff, Alyson Hurt and Adam Cole/NPR. Icon by Gerard Higgins/The Noun Project.

Segundo o monitoramento genômico e epidemiológico da COVID-19, realizado pelo Hospital Israelita Albert Einstein através do projeto SARS-Omics, nos últimos 30 dias, a variante Delta já corresponde a 37% das amostras sequenciadas. Em menos de um mês, este número era de 2%. 

variante Delta já corresponde a 37% das amostras sequenciadas
frequência de linhagem

A variante Delta, como explicado anteriormente, por si só já representa um motivo para preocupação. A novidade aqui diz respeito à mutação na posição 681 da Spike, aquela que aparece numa região de clivagem polifásica e que pode ter jogado o R0 (taxa de transmissibilidade) da variante Delta para valores similares aos da Catapora e Sarampo. Se olharmos especificamente para esta mutação, veremos pelos dados do Projeto SARS-Omics que cerca de 70% das amostras apresentam esta alteração.

Isso acontece porque a variante P.1.7 (evolução da Gama original) acabou adquirindo uma mutação similar ao P681R, a P681H. Elas são quase idênticas, porém a troca de aminoácido foi diferente: A Prolina foi trocada por uma Arginina no primeiro caso, e por uma Histidina no segundo. E tanto a Arginina quanto a Histidina são amino ácidos de características químicas muito parecidas.

aminoácidos

Esses dados disponibilizados em tempo real pelo projeto SASR-Omics indicam que a mutação da Spike 681 foi de 0% a 70% (somando-se Delta + P.1.7) em menos de um mês. Trata-se de um alarme muito importante para os especialistas na área.

Esse salto pode refletir não só a maior transmissibilidade de variantes que apresentam esta mutação, mas também um maior sucesso de infecção de pessoas parcialmente ou totalmente imunizadas com as vacinas disponíveis atualmente. Em conclusão, as mutações P681R e P681H precisam ser monitoradas de perto para que a pandemia possa efetivamente ser controlada.

Autor

Deyvid Amgarten, Doutorando em Bioinformática e Genômica Viral pela Universidade de São Paulo. Bioinformata no Hospital Israelita Albert Einstein e no projeto SARS-Omics

Referências

DOUCLEFF, Michaeleen. The Delta Variant Isn’t As Contagious As Chickenpox. But It’s Still Highly Contagious. Disponível em: <https://www.npr.org/sections/goatsandsoda/2021/08/11/1026190062/covid-delta-variant-transmission-cdc-chickenpox>

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