variante patogênica

Variante Patogênica, Benigna e VUS: O Que São?

Variante patogênica é um tipo de alteração genética capaz de causar danos para o organismo. Entenda como é realizada a classificação de variantes genéticas.

Quando um exame genético é realizado, o laudo contém informações sobre os achados que podem ser classificados em variante patogênica, provavelmente patogênica, benigna e provavelmente benigna ou de significado incerto (VUS).  

É imprescindível que a classificação de uma determinada variante seja feita de maneira bastante criteriosa, impedindo associações que gerem uma tomada de decisão clínica equivocada.

Acompanhe o texto para saber o que são variantes patogênicas, benignas e de significado incerto, bem como quais são os critérios utilizados para que assim sejam classificadas! 

O que é uma variante genética?

Variantes genéticas são alterações observadas na comparação de uma mesma região entre dois genomas. Desta forma, as variantes são resultado da variação genética, o processo natural pelo qual os seres vivos diferem, inclusive dentro de uma mesma espécie.

Dois genomas humanos quaisquer são cerca de 99,9% idênticos. Esta diferença de 0,1% é diretamente atribuída à presença de variantes que, portanto, nos tornam seres singulares do ponto de vista genético.

Os principais eventos geradores de variantes genéticas são as mutações e a recombinação gênica. Estes eventos podem ocorrer em genes, gerando variantes com ou sem implicações na saúde humana.

Entenda a fundo como as mutações genéticas são classificadas

A classificação da significância clínica das variantes genéticas é realizada segundo diretrizes descritas pelo Colégio Americano de Genética Médica (ACMG).

Estas diretrizes são baseadas em 28 critérios diferentes, para os quais são atribuídos diferentes pesos em função das evidências disponíveis sobre uma determinada variante.

Com isso, a significância clínica de variantes genéticas pode ser descrita por cinco classes:

  • Variantes Benignas (Classe 1);
  • Variantes Provavelmente Benignas (Classe 2);
  • Variantes de Significado Incerto (Classe 3);
  • Variantes Provavelmente Patogênicas (Classe 4);
  • Variantes Patogênicas (Classe 5).

Variante benigna e provavelmente benigna

Variantes benignas são aquelas que, embora diferentes daquela encontrada no genoma de referência, não induzem estados patológicos. Incontáveis doenças mendelianas e complexas são associadas a presença de variantes patogênicas no genoma de um indivíduo.

A existência de evidências suficientemente robustas para afirmar que uma determinada variante genética não causa ou contribui para nenhuma doença resulta na classificação desta variante como benigna. 

Em outras palavras, variantes benignas são aquelas para as quais se tem certeza de que não geram ou não aumentam o risco de desenvolvimento de doenças. 

As variantes provavelmente benignas são aquelas para as quais os cientistas calculam uma alta probabilidade (90%) de que não estejam relacionadas com doenças. 

Sendo assim, ao classificarmos uma variante genética como provavelmente benigna, indicamos que as evidências disponíveis apontam que ela não está relacionada com estados patológicos, embora mais informações sejam necessárias para que esta seja uma afirmação conclusiva.

Esta classificação leva em consideração, por exemplo, estudos in-vitro e in-vivo que indicam que a proteína produzida pelo gene no qual se encontra a variante não gera efeitos danosos para o organismo. 

Variante patogênica e provavelmente patogênica

Variantes patogênicas são um tipo de variante genética capaz de gerar efeitos deletérios para o organismo.

Se por um lado as variantes benignas estão associadas a estados de normalidade, as variantes classificadas como patogênicas são aquelas definitivamente associadas ao desenvolvimento ou ao aumento da susceptibilidade de desenvolvimento de doenças.

Essa influência das variantes patogênicas sobre a saúde humana pode ser exercida a partir de mecanismos que geralmente envolvem perda ou diminuição da função de uma proteína, ainda que outros mecanismos moleculares possam ser relevantes também.

Além disso, algumas variantes genéticas provavelmente (90%) estão envolvidas com o desenvolvimento/susceptibilidade a doenças, entretanto são necessárias mais evidências para que elas sejam conclusivamente classificadas como patogênicas.

Um outro aspecto das variantes patogênicas é a forma com que elas são encontradas em nosso genoma: 

  • Variante patogênica em homozigose: quando uma mesma variante é encontrada em ambos os cromossomos.
  • Variante patogênica em heterozigose: quando uma mesma variante é encontrada em apenas um cromossomo, ou seja, os alelos são diferentes.

Esta é uma informação relevante, uma vez que algumas variantes produzem estados patogênicos apenas quando presentes em homozigose, enquanto outras são capazes de produzir tais efeitos com apenas um alelo.

Variantes de Significado Incerto (VUS)

Variantes de Significado Incerto são aquelas cujas informações disponíveis não são suficientes para que a classificação como benigna ou patogênica seja feita.

Novas variantes genéticas são descobertas diariamente, mas as limitações técnicas e operacionais impedem que sua investigação seja feita na mesma velocidade com que são encontradas.

Sendo assim, a maior parte das variantes genéticas conhecidas são classificadas como Variantes de Significado Incerto (VUS). Isso significa que não existem informações sobre a relevância clínica desta variante, ou que as informações são insuficientes e, portanto, inconclusivas.

Muitas vezes, as VUS não são relatadas no laudo, uma vez que a falta de informações sobre elas impede que muitas ações sejam tomadas. Apesar disso, essa é uma decisão individualizada, que deve levar em consideração o panorama geral do paciente.

Visto isto, para esse e outros casos, é recomendado que o exame seja reanalisado e reclassificado após um período em busca de achados baseados em novos estudos científicos disponíveis. 

Por que a classificação de variantes é tão importante?

Entender o significado clínico de uma variante genética é primordial para que decisões clínicas sejam tomadas, por exemplo, no aconselhamento genético

Ao identificar variantes patogênicas no genoma de um indivíduo, geneticistas podem calcular escores de risco poligênicos e mesmo diagnosticar doenças.

Além disso, profissionais da saúde que realizam testes genéticos identificam variantes genéticas novas todos os dias. Para eles, é imprescindível que um método de classificação de variantes exista, uma vez que isso permite a tradução de certos achados em termos de relevância clínica.

Em algumas ocasiões, ao se deparar com uma variante nova (ou seja, com significado clínico incerto) é possível unir informações sobre o quadro e o histórico clínico e familiar com os critérios de classificação da ACMG, de tal forma a realizar a melhor interpretação possível sobre esta variante.

Classificar variante patogênica

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Regras de classificação entre variante patogênica e benigna

Os critérios de classificação de variantes genéticas por significância clínica, estabelecidos pela ACMG, foram elaborados de tal forma a possuírem diferentes pesos. Isso significa que determinados aspectos possuem um impacto maior que outros na classificação final de uma variante.

Classificação de variante patogênica

Por exemplo, a evidência mais forte de patogenicidade é encontrada quando a variante impede que o produto de um gene seja produzido (null variant). 

Nestes casos, é bastante claro que a ausência (da função) de uma proteína normalmente produzida pelo organismo pode ser associada a doenças nas quais este é um mecanismo conhecido. Apesar disso, algumas ressalvas ainda devem ser consideradas para que a classificação da variante como patogênica aconteça de fato.

Outras evidências consideradas fortes para que uma variante seja classificada como uma variante patogênica são:

  • Gera a troca do mesmo aminoácido que outra variante já classificada como patogênica;
  • A variante não está presente em outros indivíduos da família, apenas no genoma da pessoa afetada pela doença;
  • Existência de estudos in-vitro e in-vivo que demonstrem que o produto do gene afetado é danoso ao organismo;
  • A prevalência da variante é significativamente maior entre pessoas afetadas por uma determinada doença do que entre pessoas de um grupo controle.

Classificação de variante benigna

De forma análoga, se uma determinada variante possui uma frequência maior do que aquela esperada para a doença, esta é uma forte evidência de que ela não está correlacionada com estados patológicos e, portanto, há um indicativo de que ela seja benigna.

A classificação de uma variante genética como sendo benigna, ainda, também é sustentada pela observação de outras evidências, como:

  • Existência de estudos in-vitro e in-vivo que demonstrem que o produto do gene afetado não é danoso ao organismo;
  • Não segregação do alelo em membros de uma mesma família, afetados por uma determinada doença;
  • Deleções/inserções em regiões repetitivas sem função conhecida;

Por fim, vale ressaltar que o tratamento estatístico e a predição in-silico de patogenicidade também são levados em consideração pelos critérios estabelecidos pela ACMG. Estas ferramentas dão subsídios para que pesquisadores e profissionais da saúde continuem a descobrir a relevância clínica de variantes genéticas.

Conclusão

Variantes genéticas são o que tornam cada ser humano único, ao menos do ponto de vista genético. Dentro do contexto clínico, algumas destas variantes podem oferecer riscos ou mesmo causar doenças diretamente.

Dessa forma, entender a relevância clínica de uma determinada variante pode modificar as estratégias de prevenção e tratamento utilizadas em um caso clínico. 

Para que esse entendimento exista são necessários, portanto, métodos que permitam a classificação de variantes. As mais importantes diretrizes de classificação clínica de variantes genéticas são aquelas estabelecidas pela ACMG e que são dispostas em 28 critérios. 

Referências

Richards S et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015.

Harrison, S.M., Rehm, H.L. Is ‘likely pathogenic’ really 90% likely? Reclassification data in ClinVar. Genome Med. 2019.

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