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O câncer é uma doença complexa e multifatorial que pode ter diversas causas, incluindo fatores genéticos e ambientais. Entre esses fatores, a relação entre os vírus e câncer tem sido cada vez mais reconhecida como fundamental em determinados casos.
Quer entender melhor a relação entre vírus e câncer? Acompanhe o texto! Nele explicamos como as infecções virais podem induzir essa doença e quais são os sete principais oncovírus. Também falamos sobre a patogênese do câncer nesse contexto, prevenção e métodos de diagnóstico.
Vírus e câncer: como as infecções podem induzir essa doença?
O câncer pode ser iniciado por diferentes mecanismos, inclusive por uma infecção viral.
O entendimento de que o câncer poderia ser estimulado por agentes externos abalou a estrutura da ciência e proporcionou um novo paradigma na oncologia no século XVIII.
A famosa observação de Percival Pott (1775) em “câncer de fuligem”, que acometia limpadores de chaminés no auge da Revolução Industrial londrina, evidenciou que agentes externos (no caso, a fuligem), poderiam estar associados a altos índices de câncer.
Em 1910, o estudo de Peyton Rous sobre o vírus do sarcoma de Rous (RSV) em culturas de células de galinhas abriu horizontes sobre a possibilidade de um vírus transmitir tumor. Aqui foi relatado o primeiro oncovírus.
Entretanto, os estudos de Baruch Blumberg e Barry Marshall em meados das décadas de 1970-1980 foram essenciais. Eles evidenciaram a existência da relação entre entidades biológicas (vírus e bactérias), infecção, inflamação e câncer.
Hoje, sabemos que todos estes componentes, os quais são definidos como carcinógenos, podem induzir mutações genéticas e provocar a desordem em vias moleculares que mantém a homeostase celular.
Considerando o atual estado do mundo após a pandemia do Sars-CoV-2, fica a dúvida: como um vírus, uma das maiores ameaças biológicas do mundo, está relacionado com uma das doenças mais letais e complexas da história?
O que é “câncer causado por vírus”?
Câncer causado por vírus é um termo que pode ser utilizado para relacionar tumores que são formados por meio de diferentes processos moleculares quando há a presença de vírus em nosso corpo.
Pesquisadores históricos como Howard Temin, David Baltimore e Sol Spiegelman foram essenciais para a descoberta dos mecanismos associados a estes tumores.
Os cânceres relacionados a vírus representam de 12% – 20% de todos os casos diagnosticados de câncer.
Quais vírus podem causar câncer em humanos?
Apesar de representar uma parcela de casos de cânceres diagnosticados, não são todos os vírus que possuem a habilidade de induzir a carcinogênese.
Aqui estão os 7 oncovírus mais bem documentados e estudados até hoje.
Epstein-Barr (EBV)
O herpesvírus Epstein-Barr (EBV) é um vírus de DNA responsável por diversas infecções como por exemplo o linfoma de Burkitt, doença de Hodgkin, mononucleose (“doença do beijo”), síndromes linfoproliferativas de células B e T, entre outras.
Ele foi descoberto em 1964 por Epstein e Barr. Seu papel oncogênico foi elucidado em 1970, onde estudos evidenciaram que este vírus é capaz de infectar células B e induzir uma neoplasia.
Em seu DNA, o vírus possui genes que codificam as proteínas gp350, gHgL, gB e gp42, as quais são responsáveis por mediar a interação do vírus com o receptor do complemento CR2 (CD21), presente em células B.
Há genes específicos pelos quais o vírus pode induzir a proliferação alterada. Por exemplo, para o linfoma de Burkitt, a infecção pode levar a mutação do gene MYC e ocasionar a propagação desregulada de células B infectadas.
A cavidade orofaríngea é o local para a infecção, onde o vírus é capaz de infectar tanto células B e células epiteliais presentes na cavidade e ser um cofator para o surgimento de carcinoma nasofaríngeo.
É relatado também a presença do vírus em casos específicos de câncer gástrico, carcinoma hepatocelular, carcinoma intracervical, câncer de mama, câncer de pulmão e carcinoma oral.
A estimativa de infecção latente para EBV é em torno de 90%-95% de todos os adultos e representa 1% de todos os cânceres diagnosticados. A maioria dos casos estão centrados em países Africanos e sudoeste da Ásia.
O mecanismo de transmissão se dá principalmente pela saliva, espirro, tosse ou compartilhamento de utensílios de comer e beber como copos e talheres.
Hepatite B
Evidências indicam que o vírus da hepatite B começou a infectar humanos há pelo menos 4.500 anos atrás. Entretanto, a concepção de que este vírus está relacionado ao câncer surgiu na década de 1960-1970, por meio dos estudos de Baruch Blumberg.
Blumberg detectou a presença de antígenos, os quais ele denominou de Au, em amostras de sangue de indivíduos de populações asiáticas e africanas.
Ele notou que havia uma forte correlação entre a presença de Au e a hepatite crônica, uma inflamação severa no fígado. Tal lesão deixava assinaturas de ciclos constantes de lesão-cura do órgão, o que fazia com que a hepatite se desenvolvesse para cirrose.
Posteriormente, Blumberg identificou que os antígenos encontrados eram partículas de um novo vírus, o qual ele chamou de “vírus da hepatite B” (HBV).
Entretanto, o vírus não causava somente lesões graves no fígado. Décadas após a infecção inicial e constantes lesões e reparos, casos de pacientes com câncer hepatocelular foram relatados.
Assim, o HBV passou a representar um fator de risco, aumentando de 5 a 10 vezes a chance de desenvolver câncer no fígado.
O vírus da hepatite B pertence à família Hepadnaviridae, onde o gênero Orthohepadnavírus é capaz de infectar mamíferos.
Seu material genético é composto por dupla fita de DNA e a partícula infecciosa deste vírus apresenta em sua estrutura proteínas na região de superfície (HBsAg), interna (HBeAg) e região “core” (HBcAg).
Além destas, a proteína HBv X é essencial para a indução da carcinogênese. A HBv X é capaz de se ligar à região promotora do oncogene YAP e assim realizar sua regulação positiva.
Tanto HBsAg e HBeAg podem ser utilizadas como marcadores moleculares a fim de se obter diagnóstico clínico, onde a primeira está associada a infecção aguda e a segunda na replicação do vírus.
A OMS estimou em 2019 que 296 milhões de pessoas viviam com infecção crônica por hepatite B, com um crescimento de 1,5 milhão de novas infecções a cada ano.
HTLV-1
O vírus linfotrópico da célula humana (HTLV) é um retrovírus pertencente à família do vírus do HIV (Retroviridae).
Ele foi isolado e descoberto em 1980 por Robert Gallo e colaboradores e está associado a uma forma atípica e ofensiva de leucemia (câncer) em adultos. Dos infectados, entre 2% a 5% podem desenvolver leucemia.
O vírus pode induzir ao câncer por meio da desregulação e indução da proliferação descontrolada de células T infectadas. Isso acontece, geralmente, por meio da expressão do gene Tax presente no genoma viral e de outros genes relacionados à supressão do sistema imunológico.
Existem duas formas pelas quais este microorganismo pode assumir: o tipo I e tipo II, onde o primeiro está relacionado às alterações neurológicas (paraparesia espástica tropical) e hematológicas (leucemia), e o segundo a uveítes e dermatites.
O mecanismo de transmissão se dá por relações sexuais desprevinidas, amamentação, ou qualquer outro meio que haja contato com o sangue da pessoa infectada.
O tratamento para a leucemia pode incluir quimioterapia, radioterapia e, dependendo do caso, a transfusão de células tronco pode estar incluso no método de tratamento.
Para as outras infecções relacionadas, o clínico responsável irá definir qual a melhor abordagem.
Epidemiologicamente, o vírus está centrado no Caribe, Japão e alguns países africanos. No Brasil, o número de casos anualmente é baixo e isso não exclui o fato de também ser um problema de saúde pública.
Hepatite C
Na década de 1980, foram relatados casos de hepatites que não estavam relacionados nem com o sorotipo A ou B. Inicialmente, essa nova forma de inflamação era denominada como “hepatite não-A e não-B”.
O vírus da hepatite C (HCV) foi isolado em 1989 por uma uma equipe de cientistas da empresa Chiron Laboratories. O grupo foi comandado por Michael Houghton, o qual foi laureado pelo Prêmio Nobel de Medicina no ano de 2020 pela descoberta deste vírus.
O HCV também é transmitido por meio de relações sexuais desprevinidas ou com contato direto com o sangue do paciente infectado.
Ao contrário do HBV, o HCV é um vírus de RNA de fita simples de sentido positivo, pertencente à família Flaviridae e incapaz de se integrar ao nosso DNA. Entretanto, por possuir RNA, pode sofrer várias mutações e dificultar o seu reconhecimento pelo nosso sistema imunológico.
As proteínas que são codificadas pelo material genético do HCV (core, NS3 e NS5A) possuem efeitos oncogênicos e afetam diretamente processos mitogênicos.
A proteína central (core) interage e forma complexos moleculares com a proteína p53 (supressor tumoral) e inativa uma das principais guardiãs contra o câncer.
Entre os tipos de câncer que podem ocorrer no fígado, este carcinoma induzido por HCV representa 70-85% dos cânceres hepáticos.
Aproximadamente 85% desses casos ocorrem em regiões em desenvolvimento, como China, África Ocidental e Central e Sudeste Asiático; no entanto, há uma tendência global de aumento da prevalência em áreas com taxas historicamente baixas, como América do Norte e Europa Central
Em 2020, a OMS fez a estimativa de que aproximadamente 71 milhões de pessoas conviviam com a infecção crônica mediada por HCV. Já no Brasil, o HCV é a principal infecção relacionada à hepatites.
HPV
O Papilomavírus Humano (HPV) é um vírus pertencente à família Papillomaviridae, onde 14 membros são oncovírus.
Dentre eles, o HPV do tipo 16 e 18 é o principal agente causador de câncer relacionados a este vírus e aproximadamente 70% de cânceres cervicais e lesões cervicais pré-cancerosas.
A associação deste vírus com o câncer ocorreu em 1983, por meio de estudos do virologista Harald zur Hausen, o qual correlacionou a infecção como promotor para o câncer cervical e, em 1986, elaborou a vacina contra o HPV que conhecemos hoje.
Também há evidências científicas que este vírus está associado a outros cânceres em órgãos como vulva, vagina, orofaringe, ânus e pênis.
A estrutura dos mais de 200 tipos de vírus dessa família de vírus é um capsídeo icosaédrico não envelopado que pode sobreviver em diferentes condições ambientais ou fisiológicas.
O DNA de dupla fita desse vírus apresenta sequências para duas proteínas que estão envolvidas na replicação (E1 e E2) bem como proteínas presentes no capsídeo (L1 e L2).
Além disso, existem duas outras proteínas oncovirais (E6 e E7), presentes em uma classe de papilomavírus (alfa-papilomavirus), que são críticas para a formação de câncer de colo de útero.
Essas estruturas proteicas estão associadas a degradação de estruturas importantes, como a proteína p53 e pRb (proteína do retinoblastoma). Além disso, elas também afetam processos importantes como o reparo do DNA, angiogênese e apoptose.
O HPV é um vírus de grande circulação e a principal forma de transmissão se dá por relações sexuais desprotegidas e/ou contato direto com sangue infectado.
HIV
A relação entre HIV e câncer iniciou-se na década de 1980 por meio de um estudo publicado na revista Lancet, onde o artigo relatava uma forma incomum de um câncer, denominado Sarcoma de Kaposi.
A doença, apesar de não ser nova, apresentava hematomas incomuns para a idade dos indivíduos. Além disso, um dos pacientes apresentava uma infecção causada pelo Pneumocystis carinii e essa coinfecção indicou que se tratava de algo mais profundo.
A infecção pela bactéria começou a ter alta incidência nos Estados Unidos, o que não passou despercebido por órgãos de vigilância em saúde epidemiológica. Com a vinda do calor naquele ano de 1981, também veio uma nova epidemia.
Em 1982, foi criado o termo que assusta milhões de pessoas ao redor do mundo: a síndrome da imunodeficiência adquirida, ou AIDS.
Entretanto, em 1983 e por meio de biópsia de um nódulo linfático de um jovem portador do Sarcoma de Kaposi, o grupo do Instituto Pasteur liderado por Luc Montagnier identificou o retrovírus associado à síndrome da imunodeficiência adquirida, também conhecido como HIV.
Desde então, cerca de 84,2 milhões de pessoas foram infectadas por este vírus e 40,1 milhões vieram a óbito. Em 2021, a OMS estimou que 38,4 milhões de pessoas ao redor do mundo convivem com o vírus e 650 mil vidas foram perdidas.
O HIV age em nosso corpo por meio da desativação e/ou diminuição de nossas células de defesa (TCD 4+), impedindo que haja a comunicação molecular do nosso sistema imunológico, favorecendo a infecção.
Em seu genoma, o vírus carrega genes estruturais (gag, env e pol) e regulatórios (tat, rev e nef) e acessórios (vif, vpr e vpu no HIV-1 e vpx no HIV-2). Dentre eles, o nef é o responsável por afetar as células de defesa (TCD 4+).
Com o efeito da imunossupressão, diversos tumores como sarcoma de Kaposi, linfoma de Burkitt, câncer de colo de útero, anal, testicular, gastrico e hepático podem surgir ou ter sua gravidade exarcebada.
Quais os mecanismos existentes na relação entre vírus e câncer?
Introdução e integração do material genético do vírus na célula hospedeira
Vírus de DNA ou RNA podem inserir seu material genético por vias distintas.
Para vírus de DNA, o fragmento viral é “depositado” na célula hospedeira e translocado para o núcleo, onde permanece “encapsulado” em epissomos. Esse processo garante a permanência e persistência do DNA viral em nosso organismo.
Posteriormente, os fragmentos de DNA do vírus são integrados em nosso genoma.
Com essa junção, as moléculas que atuam na transcrição de genes irão sintetizar os genes do DNA viral em conjunto, fazendo com que a célula deixe seu estado de homeostase, o que pode acarretar a morte celular ou proliferação descontrolada, induzindo o câncer.
Esse processo é iniciado devido a acumulação de diversas alterações genéticas e cromossômicas juntamente com a desregulação da expressão gênica e de vias celulares importantes para a célula.
Já no caso dos retrovírus, seu material genético possui uma sequência que serve como molde para a produção da enzima transcriptase reversa. O processo de síntese da enzima é realizado dentro da célula hospedeira.
Essa enzima faz a conversão de RNA viral para DNA, o qual será incorporado ao genoma da célula hospedeira.
Ativação de genes oncogênicos e diminuição de genes supressores tumorais
A inserção do material genético viral pode acontecer em diversas regiões do nosso DNA.
Entretanto, caso seja inserido próximo a regiões que contém proto-oncogenes, a ativação de genes oncogênicos pode ser iniciada por meio da reorganização genômica daquela região e, consequentemente, alterando a expressão gênica.
Existem diversos proto-oncogenes e cada um está relacionado à localização do tumor. Mas, alguns dos principais oncogenes associados aos tumores hepáticos e colorretais são AKT1, EPH, ETS1/ETS2, RAF1, SKI, SRC, entre outros.
Tais regiões também podem ser próximas a locais onde estão localizados os genes supressores tumorais. Estes genes atuam em vias celulares importantes como a regulação do ciclo celular, reparação de erros no DNA e sinalização de apoptose.
Alguns dos principais genes supressores tumorais são TP53 e Rb.
A inserção e o local que será inserido o DNA irá depender das sequências que antecedem os códons de oncogenes.
Para os retrovírus (ex: HIV) e após a conversão do RNA em DNA, o material genético se associa a um conjunto de nucleoproteínas de integração (PIC), o qual direciona esse material genético para o núcleo celular.
Ao se localizar no núcleo, o RNA é integrado ao cromossomo por meio de proteínas retrovirais integrases (IN). Os locais de inserção são também baseados no sistema de sequência específicas que estão anteriores aos genes malignos.
Indução da inflamação crônica
A inflamação é um processo natural que ocorre em nosso organismo frente a uma infecção ou processos que podem causar danos ou injúrias em nosso corpo.
Para ocorrer o processo, é necessária a liberação de várias moléculas como citocinas, quimiocinas e diversas outras mediadoras inflamatórias que vão atrair células do sistema imunológico para o local de infecção/dano.
Junto a estas, interferons, fatores de necrose tumoral (TNF), fator de crescimento beta (TGF-beta), interleucinas e antígenos associados a tumores (TAAs) também podem contribuir para a indução do processo carcinogênico.
Como visto anteriormente, alguns tumores podem ser formados por meio da inflamação (ex: HPV e hepatites B e C). A diferença dessa inflamação para as demais, que ocorre em frente a outros vírus, é que ela pode persistir mesmo após a eliminação do vírus de nosso corpo.
Assim, por perdurar por período de tempo atípico, o processo inflamatório junto com suas moléculas associadas podem provocar danos no DNA e induzir mutações que levam a proliferação descontrolada.
Esse processo também prejudica ainda mais a capacidade do nosso sistema imunológico em reconhecer células malignas.
Alguns dos fatores de risco potenciais associados a infecções virais incluem:
- Sistema imunológico enfraquecido: pessoas que realizam imunossupressão tornam-se mais vulneráveis a infecções virais. Além disso, uma infecção inicial pode deixar o indivíduo suscetível à uma co-infecção.
- Doenças crônicas: pessoas com doenças crônicas, como diabetes, doenças cardíacas e doenças respiratórias, correm maior risco de desenvolver complicações graves de infecções virais;
- Idade: por diversas razões, o avanço da idade em seres humanos traz consigo limitações imunológicas, tornando idosos, por exemplo, mais suscetíveis à infecções.
- Relações sexuais desprotegidas;
- Estilo de vida: escolhas de estilo de vida pouco saudáveis, como má alimentação, falta de exercícios e tabagismo, podem enfraquecer o sistema imunológico e aumentar o risco de infecções;
- Exposição ocupacional: indivíduos em certas ocupações, como profissionais de saúde, podem estar em maior risco de exposição a infecções virais;
- Genética: alguns fatores genéticos podem aumentar o risco de desenvolver certas infecções virais ou apresentar sintomas graves;
Prevenção das infecções virais
A maior prevenção da infecção de vírus oncogênicos é feita pelo maior aliado biológico que temos: vacinas.
Existem vacinas disponíveis e oferecidas pelo SUS para o HPV e hepatite B. Além disso, um estudo promissor conduzido por pesquisadores da USP demonstrou que uma nova vacina, baseada em mRNA contra o HPV, eliminou tumores presentes no colo do útero.
Entretanto, apesar de disponíveis, a baixa adesão de vacinação (em especial contra o HPV) tem preocupado o Ministério da Saúde. No ano de 2022, a taxa de adesão a vacinas ficou em 75,81% entre meninas e 52,16% entre meninos.
A preocupação do Ministério é por essa baixa cobertura vacinal representar um fator de risco para o aumento de casos de câncer.
Outros fatores como relações sexuais com proteção, higienização e não compartilhamento de objetos pessoais cortantes podem ser aliados contra estes vírus.
Diagnóstico
Algumas infecções virais, como aquelas causadas por Influenza, podem ser diagnosticadas clinicamente sem a necessidade da confirmação laboratorial. Apesar disso, muitos dos quadros de infecções virais são complexos e requerem métodos avançados para o correto diagnóstico, como é o caso dos vírus da Hepatite.
Ademais, os métodos laboratoriais convencionais, embora necessários, podem esbarrar em obstáculos como o tempo do cultivo e a dificuldade de identificação. Dessa forma, tecnologias avançadas, como o Sequenciamento de Nova Geração, ganham espaço no contexto do diagnóstico de doenças infecciosas.
Exames metagenômicos direcionados para vírus, chamados de Viroma, são capazes de realizar a identificação não direcionada destes seres. Em outras palavras, além de coletarem dados sobre a totalidade dos vírus em uma amostra, o viroma é capaz de identificar um determinado patógeno sem que haja uma hipótese clínica prévia.
De forma análoga, o Sequenciamento de Nova Geração também revolucionou a maneira com que olhamos para o câncer.
Ora, se o câncer é uma doença essencialmente genética, então os métodos de sequenciamento genético têm muito a contribuir para o estudo e também para o diagnóstico preciso dessa doença.
Sendo assim, as análises somáticas realizadas por meio de NGS permitem ao clínico ter um entendimento avançado sobre um determinado caso de câncer.
Embora o viroma não seja utilizado para o diagnóstico do câncer, a união deste exame com a análise somática do DNA humano pode dar pistas essenciais para a elaboração das melhores estratégias terapêuticas para cada caso.
Assim funciona a medicina de precisão: coletando evidências sobre diversos aspectos para a tomada de decisão informada, a fim de criar um caminho que melhor se adeque à realidade clínica do paciente.
Conclusão
Os vírus representam uma grande ameaça à saúde pública. Além de provocar pandemias, eles também podem evocar um outro grande inimigo: o câncer.
Apesar de representar uma “pequena” parcela, estes oncovírus causam mortes em todo o mundo e devem ser combatidos e, principalmente, prevenidos.
As tecnologias para a reformulação do design para vacinas modernas representam uma perspectiva promissora para o combate de oncovírus e consequentemente, a prevenção e diminuição de índices de cânceres relacionados a vírus.
Além disso, outra forma de prevenção também está na esfera social. É importante a ampliação de campanhas e conscientização da população em geral sobre a relação entre câncer e vírus e, principalmente, a desmistificação e combate a fake news sobre vacinas.
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