Alzheimer: novo fármaco pode alterar a progressão da doença

FDA aprova novo medicamento para o tratamento de Alzheimer, doença cerebral progressiva, que tem como objetivo reduzir a progressão da doença.

Alzheimer é uma doença cerebral progressiva, que representa o tipo mais comum de demência, ou transtorno neurocognitivo maior, grupo de sintomas que afeta a habilidade de um indivíduo exercer atividades cotidianas. Ainda não existe cura para o Alzheimer, no entanto existem tratamentos farmacêuticos e não farmacêuticos que auxiliam no tratamento dos sintomas. Recentemente, a FDA aprovou um novo medicamento que representa uma esperança para pacientes com quadros iniciais da doença. No entanto, especialistas estão incertos quanto a eficácia do fármaco. Entenda!

Doença de Alzheimer

O Alzheimer é uma doença neurodegenerativa, que representa cerca de 60 a 80% dos casos de transtorno neurocognitivo maior. Acredita-se que os danos causados pela doença de Alzheimer se inicie a partir dos 20 anos de idade, com pequenas alterações que não são normalmente notadas pelo indivíduo comprometido ou pessoas próximas. Os sintomas aparecem de forma progressiva e se manifestam inicialmente de forma leve, como pequenos lapsos de memória, e posteriormente podem afetar funções corporais básicas e ser letal na fase mais severa da doença.

Especialistas acreditam que a doença é causada por uma série de fatores que ainda não são totalmente conhecidos. As principais alterações relacionadas a doença são o acúmulo da proteína beta-amiloide produzida anormalmente, chamado de placas beta-amiloide, e a hiperfosforilação de proteínas Tau, formando aglomerados chamados de emaranhados neurofibrilares.

Tanto o acúmulo da proteína Tau quanto da proteína beta-amiloide afetam o bom funcionamento dentro e fora dos neurônios. As placas beta-amiloide afetam a sinapse, comunicação entre neurônios, e causam danos e até a morte das células neurais. Já os emaranhados neurofibrilares interferem internamente no transporte de nutrientes e outras moléculas essenciais para a sobrevivência dos neurônios.  

Além disso, o acúmulo das proteínas beta-amiloide e tau leva a ativação do próprio sistema imune, em específico a célula Micróglia, para destruir células mortas e o excesso de proteína. O trabalho excessivo da micróglia pode levar a uma inflamação crónica e a destruição anormal de células do sistema nervoso. Outro importante fator que afeta as funções cerebrais é o declínio da habilidade de metabolizar glicose, principal fonte de energia do cérebro e, portanto, envolvida em várias funções essenciais.  

Fatores de risco de Alzheimer

Envelhecimento

O envelhecimento é o principal fator de risco para o desenvolvimento de transtorno neurocognitivo maior da doença de Alzheimer. A grande maioria das pessoas desenvolve a doença a partir dos 65 anos e este risco dobra a cada 5 anos. No entanto, o envelhecimento por si só não implica no desenvolvimento da doença.

Fatores genéticos

A genética é outro importante fator de risco de desenvolvimento da doença. Embora o Alzheimer não seja necessariamente hereditário, alguns genes são conhecidamente relacionados com o risco de desenvolver a doença. O principal deles é o gene da apolipoproteína E (APOE), responsável pelo transporte de colesterol no sague. Existem três alelos conhecidos deste gene: e2, e3 e e4. Herdamos necessariamente um dos alelos de cada pai, o que resulta em uma das 6 possíveis combinações: e2/e2, e2/e3, e2/e4, e3/e3, e3/e4 ou e4/e4.

Estudos demonstraram que o alelo APOE-e4 está relacionado a um aumento significativo do risco de desenvolver a doença. Indivíduos que herdam uma ou duas cópias do alelo e4 apresentam maior chance de apresentar acúmulo de beta-amiloide, e de 8 a 12 vezes mais risco de desenvolver Alzheimer do que indivíduos com as outras formas do gene. No entanto, são necessários mais estudos para compreender melhor o mecanismo genético da doença.

Existem também casos genéticos raros que aumentam expressivamente o risco de desenvolver Alzheimer. Nesses casos, mutações no gene da proteína percursora de amiloide (PPA) e das presenilinas 1 e 2, responsáveis pela digestão de amiloide, implicam consideravelmente no desenvolvimento precoce da doença, entre 30 e 60 anos. No entanto, essa causa genética representa menos de 10% dos casos de Alzheimer.

Histórico familiar

Por último, indivíduos com histórico familiar próximo de Alzheimer, como pais e irmãos, apresentam risco até 7 vezes maior de desenvolverem a doença que aqueles que não possuem. Esse risco pode ser independente da presença do alelo APEO-e4 e pode estar relacionado a aspectos não genéticos como acesso a serviços de saúde, alimentação e hábitos.   

Fases da doença

Como citado anteriormente, o Alzheimer é uma doença que se desenvolve progressivamente e é dividida em três fases:

  • Fase pré-clínica ou pré-demência: nessa etapa, as alterações no cérebro, como acúmulo de beta-amiloide, podem ser diagnosticadas através de exames, mas os sintomas não são manifestados. No entanto, nem todos os indivíduos que apresentem alterações relacionadas com a doença não necessariamente desenvolverão os sintomas de Alzheimer.
  • Comprometimento cognitivo leve (MCI): Essa fase é caracterizada pela possiblidade de diagnosticar as alterações cerebrais, somado ao surgimento de sutis sintomas da doença. Nesse caso, os sintomas como lapsos de memória são registrados pelo indivíduo ou familiares, mas não compromete a independência ao realizar tarefas do dia a dia. Cerca de 15% dos indivíduos em MCI desenvolvem demência em dois anos e 32% em 5 anos. No entanto, algumas pessoas podem estacionar nessa fase por anos, assim como não apresentar qualquer progressão da doença ou até reverter o quadro.   
  • Demência ou transtorno neurocognitivo maior por Alzheimer: Além das alterações cerebrais serem diagnosticáveis, indivíduos nessa fase apresentam claros sintomas da doença como perda de memória, dificuldade de raciocínio e sintomas comportamentais, que afetam suas atividades diárias e independência. Essa fase é dividida em algumas etapas de progressão da demência:

Leve: o indivíduo consegue desenvolver algumas atividades rotineiras, mas pode precisar de auxílio para algumas atividades mais complexas.

Moderada: O indivíduo nessa etapa apresenta maior dificuldade em realizar tarefas do dia a dia e em se comunicar, e também pode manifestar algumas mudanças de comportamento e agitação.

Demência severa: nessa etapa os danos no cérebro podem afetar movimentações básicas como engolir, causando problemas na alimentação e também pode resultar em diversos problemas inflamatórios e infecções que contribuem com causas de morte.

Como diagnosticar Alzheimer?

Os sintomas de Alzheimer podem ser confundidos com outras causas de demência ou alterações decorrentes do envelhecimento. Dessa forma, diversas ferramentas são necessárias para diagnosticar transtorno neurocognitivo maior por doença de Alzheimer e excluir outras possíveis causas. Entre elas, conhecer o histórico médico e familiar, realizar testes neuropsicológicos, em alguns casos realizar o exame de PET scan e/ou punção do líquido cefalorraquidiano para identificar os níveis de beta-amiloide e proteína tau, biomarcadores da doença.  

Tratamentos para Alzheimer

Embora ainda não exista cura para a doença de Alzheimer, o diagnóstico precoce possibilita a realização de terapias para reduzir ou cessar o processo de dano e destruição de células neurais, responsáveis pelos sintomas. Nesse cenário, são utilizados tratamentos farmacológicos e não farmacológicos.

Os tratamentos não farmacológicos incluem, por exemplo, atividades para estimular a memória como jogos e música e auxiliam na melhora de funções cognitivas e na execução de tarefas.

Quanto ao tratamento com fármacos, a agência Food and Drug Administration (FDA) havia aprovado cinco drogas para o tratamento do Alzheimer: rivastigmina, galantamina, donepezila, memantina e memantina combinada com donepezila. Os fármacos aprovados atuam na melhora temporária de sintomas cognitivos. Com exceção de memantina que bloqueia receptores danosos aos neurônios, os outros atuam através do aumento de substâncias neurotransmissoras no cérebro.

Aduhelm: novo medicamento para Alzheimer

Recentemente um novo medicamento, o Aduhelm da farmacêutica Biogen Inc., foi aprovado pela FDA após 18 anos desde a última aprovação de fármacos para tratamento de Alzheimer. O Aduhelm, que tem nome genérico aducanumab, compreende o primeiro fármaco com potencial de adiar a progressão da doença. Este fármaco se trata de uma terapia para a redução de placas beta-amiloide e tem como destino indivíduos nas fases inicias da doença.

A FDA aprovou o Aduhelm através do processo de aprovação acelerada, que se trata da aprovação de medicamentos para doenças graves ou que representam risco para a vida e oferecem vantagem em relação a outras terapias disponíveis. A aprovação acelerada também implica na condução de estudos pós aprovação com objetivo de confirmar os benefícios do medicamento, com a possibilidade de ser desaprovado em caso negativo.

A decisão da FDA em aprovar o medicamento causou polêmica entre especialistas, já que os ensaios clínicos em fase 3 com Aduhelm haviam sido suspensos em 2019 por não parecer demonstrar qualquer benefício. No entanto, um novo estudo realizado algum tempo depois, com doses mais altas do medicamento, demostrou uma redução de 22% no declínio cognitivo nos pacientes tratados em relação aos que receberam placebo. Desta forma, os resultados apresentados pela Biogen para a FDA foram suficientes para a aprovação do medicamento, indo contra a votação de seu comitê que havia decidido não apoiar o medicamento.

O primeiro paciente a receber a infusão de Aduhelm após a aprovação da FDA foi um homem de 70 anos no Programa de Envelhecimento e Memória do Hospital Butler nos Estados Unidos no dia 16 de junho de 2021. Embora o fármaco represente uma esperança para alterar a progressão da doença em pacientes com comprometimento cognitivo leve por Alzheimer, ele ainda deverá passar por outras análises antes de se tornar amplamente disponível para pacientes.

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