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O crescimento do Sequenciamento de Nova Geração (NGS) iniciou uma onda de estudos e exames clínicos voltados para a identificação e classificação de variantes genéticas, ressaltando a necessidade de um espaço que compreendesse todos os diversos dados gerados. Partindo dessa demanda foi criado o ClinVar, o maior banco de variantes do mundo.
Uma variante genética consiste em alterações no genoma que podem ou não ser responsáveis pelo desenvolvimento de uma doença. Atualmente há uma quantidade enorme de pequenas e grandes variantes depositadas no ClinVar por pesquisadores do mundo todo.
Esse banco de dados auxilia análises de exames clínicos uma vez que comporta não só a variante, mas também sua possível classificação.
O que é o ClinVar e qual o seu principal objetivo?
O ClinVar foi fundado pela National Institutes of Health (NIH) mas seu banco de dados é encontrado no National Center for Biotechnology Information (NCBI). Foi criado com o objetivo de ser um arquivo público capaz de relacionar variantes genéticas e fenótipos humanos de modo que os genótipos identificados estejam em constante atualização.
Ele facilita acesso e comunicação no que diz respeito a dados clínicos e pode ser utilizado não apenas em fluxos de trabalho, mas também para aplicações locais e auxilio em análises para preparação de laudos.
Atualmente, as informações disponíveis ao realizar uma pesquisa no ClinVar são:
- Variante (Localização);
- Gene;
- Proteína alterada;
- Condição clínica;
- Significado clínico (Patogênica, benigna, provavelmente patogênica/benigna, significado incerto);
- Status de revisão (Se foi submetido apenas uma vez e, caso tenha sido submetido mais de uma vez, se os dados são conflitantes);
- Número de acesso.
O ClinVar permite que os remetentes enviem dados de diferentes níveis de complexidade, podendo ser de qualquer comprimento ou tipo, variando de substituições, deleções e inserções até rearranjos citogenéticos.
A submissão pode ser a nível de variante, apenas o alelo e sua interpretação, ou extremamente detalhada com estudos de caso e variações fenotípicas.
Adicionalmente, o NCBI possui também bancos de variantes específicas para consulta que são fomentados pelo ClinVar, como a dbSNP para pequenas variantes e o dbVar para variantes maiores.
Porque ter um banco de dados de variantes?
As novas metodologias de sequenciamento de nova geração causaram grande impacto nos diagnósticos clínicos, evidenciando um alto número de variantes genéticas.
Apesar de grande parte ser considerada benigna, muitas causam doenças e se tornaram grande foco de procura nos bancos de dados pelo seu impacto clínico.
Nos processos de classificação de variantes, muitas vezes essas são identificadas como ‘indeterminada’ (VUS – Variant of Undertermined Significance). No entanto, nos processos de reanálise, podem ser reclassificadas como patogênicas.
Dessa forma, as variantes documentadas estão sobre constante mudança e devem ser acompanhadas, por isso é importante que exista um local de consulta que seja alimentado pelas diversas literaturas voltadas para descrição de variantes.
Saiba mais sobre banco de dados no texto: Principais bancos de dados genéticos
Como acontece a atualização e curadoria de dados no ClinVar?
Com tantas informações sendo depositadas, é normal que surjam questionamentos quanto a confiabilidade dos dados. Consequentemente foi criado um sistema de curadoria dentro do ClinVar cuja função é prevenir que informações equivocadas sejam depositadas.
No entanto, a equipe interna em si não se estende aos dados clínicos, normalmente estão focados em corrigir submissão de HGVS.
O Human Genome Variation Society (HGVS) é uma nomenclatura padronizada utilizada para descrever variantes que indica suas “coordenadas” dentro do cromossomo, assim como sua variação genômica relevante.
Os alelos que são submetidos no ClinVar são mapeados para sequencias de referência e relatados de acordo com o padrão HGVS. Quando um remetente atualiza os registros, sua versão anterior é retirada para revisão.
No momento de acessar o banco, qualquer usuário pode recuperar como uma variante foi interpretada, quem a depositou e quantas submissões foram realizadas.
Um mesmo dado pode ser encontrado em diversos estudos, quando isso acontece as submissões são agregadas e ficam expostas no ClinVar para que sejam transparentes se as interpretações foram condizentes ou conflitantes.
Dessa forma, além dos processos de curadoria internos, existem as evidências de apoio que garantem precisão nas chamadas de variantes e suas interpretações.
Como o ClinVar pode ser utilizado em análises
As variantes genéticas são o alvo principal das análises clínicas. Quando um exame genético é realizado, é através da interpretação e análise da variante que diversos fenótipos são justificados e tratamentos podem ser atribuídos.
No entanto, é necessário cuidado nessa avaliação, por exemplo, variantes com classificações antigas ou de frequência alta devem ser interpretadas com cautela e a quantidade de submissões no ClinVar pode auxiliar nesse processo.
Os dados do ClinVar podem também ser utilizados em ferramentas de análise em plataformas como a própria Varstation que, com o objetivo de sempre fornecer filtros confiáveis, utiliza o ClinVar para a validação de seus algoritmos.
Considerações finais
Com o desenvolvimento de técnicas de sequenciamento, a tendência é que existam cada vez mais variantes reportadas e que bancos de dados como o ClinVar se fortaleçam atingindo patamares de extrema importância para o mundo acadêmico e clínico, agregando informações necessárias para avaliar variantes e a consequência de suas presenças no genoma humano.
Referências
- ClinVar Official Website
- Wain, KE et al. The value of genomic variant ClinVar submissions from clinical providers: Beyond the addition of novel variants. (2018) Europe PMC 39(11):1660-1667. DOI: 10.1002/humu.23607
- Landrum, MJ et al. ClinVar: public archive of interpretations of clinically relevant variants. (2016) Nuc Acid Research 44:862-868. DOI: https://doi.org/10.1093/nar/gkv1222
