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Risco poligênico: o que é e como calcular?

Talvez você conheça algum portador da Diabetes Tipo II. Você sabia que o risco genético de desenvolvimento dessa e de outras doenças pode ser calculado? Entenda!

Algumas heranças genéticas são capazes de desenvolver doenças em 100% de seus portadores, como é o caso da Coréia de Huntington. Por outro lado, muitas das patologias observadas em nosso dia-a-dia, como o Diabetes Tipo II, são resultado de múltiplas variantes genômicas interagindo com o ambiente no qual o indivíduo está inserido.

Você sabia que o risco proveniente destas variantes genômicas pode ser calculado? Entenda a diferença entre doenças monogênicas, poligênicas e o que é o Escore de Risco Poligênico!

Qual a diferença entre doenças monogênicas e poligênicas?

Doenças monogênicas são causadas pela variação patológica de um único gene normal, enquanto as doenças poligênicas são geradas pela interação do ambiente com múltiplas alterações herdadas por um genoma.

Heranças monogênicas, também conhecidas como heranças mendelianas, são adquiridas por cromossomos autossômicos e possuem grande relevância clínica. 

Um de seus exemplos patológicos mais marcantes é o de Coréia de Huntington, uma doença autossômica dominante na qual a repetição excessiva do códon CAG no Gene de Huntington leva à formação de uma proteína irregular.

Entretanto, a herança monogênica sozinha não é capaz de explicar a complexidade da herança genética como um todo. A estatura de um indivíduo, por exemplo, não é resultado de um “gene da altura”, mas sim de uma mistura complexa de heranças. 

Leia o artigo: Herdabilidade perdida: Um mistério sem solução? para entender mais sobre este fenômeno.

Heranças e doenças poligênicas

A totalidade das diferenças anatômicas e fisiológicas observadas numa população não pode ser explicada de maneira monogênica. 

Tomemos a íris como exemplo: suas cores não são definidas por um “gene do olho verde” ou um “gene do olho castanho” e sim pelas diferenças encontradas em diversos genes. Sendo assim, a cor dos olhos de um indivíduo é um traço fenotípico poligênico.

A herdabilidade (e, consequentemente, o desenvolvimento) de patologias de origem monogênica, como a Coréia de Huntington, pode ser calculada através do mesmo raciocínio desenvolvido por Gregor Mendel ao estudar ervilhas. 

Entretanto, no caso de doenças de origem poligênica (também chamadas de multifatoriais), a herdabilidade de variantes genômicas não pode ser tão facilmente traduzida como risco absoluto de desenvolvimento da patologia.

Isso acontece porque a contribuição de dois alelos diferentes para o desenvolvimento de uma mesma doença não é idêntica, sendo necessário que o risco oferecido por um alelo específico seja especificamente quantificado.

Por fim, o ambiente em que vivemos também é capaz de regular a expressão de nossos genes. Isto torna o desenvolvimento de doenças multifatoriais uma soma entre riscos derivados do ambiente e riscos provenientes de variações genômicas.

FIGURA 1: Ilustração da diferença entre a Coréia de Huntington (uma doença monogênica) e a Doença Arterial Coronariana (uma doença poligênica).

Risco poligênico

Estudos Genômicos de Associação Ampla (GWAS) permitiram que pesquisadores elucidassem “as proporções da variação fenotípicas que podem ser explicadas pela variação genética”, de tal forma a perceber que uma única variante não é suficiente para se discutir riscos em doenças poligênicas.

Sendo assim, o tratamento dos dados obtidos em tais estudos viabiliza a associação entre grupos de pessoas com a mesma doença e as variações genômicas mais presentes nessas pessoas quando em comparação com um grupo controle (estudo de caso-controle).

Por exemplo, cerca de 60 variantes genômicas já foram identificadas por cientistas e implicadas no risco de desenvolvimento da Doença Arterial Coronariana (DAC). Isso significa que, nas populações portadoras de DAC estudadas, estas variantes genômicas foram encontradas com maior frequência quando em comparação com a população geral.

A susceptibilidade de um indivíduo ao desenvolvimento de uma doença em função de suas variações genômicas é chamada de Risco Poligênico. Uma das maneiras mais comuns de mensuração de riscos poligênicos é através do Escore de Risco Poligênico.

Escore de risco poligênico 

Um Escore de Risco Poligênico é  uma pontuação comparativa, obtida a partir do conjunto de variantes de risco associadas com alguma doença. Ou seja, ele mede a susceptibilidade genética herdada de um indivíduo a uma certa condição. 

Como é feito o calculo do escore de risco poligênico?

A obtenção deste valor numérico é realizada pela soma do número de alelos de risco, aos quais são atribuídos pesos em função da extensão de seus efeitos (soma ponderada). 

Embora o conceito de Escore de Risco Poligênico não seja novo, seu estudo ganhou força em 2018, quando pesquisadores do MIT e da Universidade de Harvard desenvolveram algoritmos capazes de combinar diferentes dados obtidos em GWAS. 

Esta combinação de dados se mostrou eficiente em um estudo subsequente realizado pelo mesmo grupo de cientistas. Ao empenharem seu algoritmo na análise de dados genéticos de aproximadamente 300.000 pessoas, eles identificaram um risco três vezes maior de desenvolvimento de Doença Arterial Coronariana em 8% da população estudada.

Um segundo aspecto relevante do Escore de Risco Poligênico é o de que ele é capaz de calcular somente riscos relativos. Lembre-se: doenças multifatoriais desenvolvem-se a partir de mecanismos genéticos e ambientais. 

Ao aferirmos um risco quantitativo para estas doenças, não temos acesso completo aos dados sobre o ambiente em que o indivíduo a ser testado está inserido. Além disso, o Escore de Risco Poligênico é obtido a partir da identificação de variantes genômicas de risco previamente estudadas em comparação com indivíduos saudáveis.

Se, por um lado, esta comparação permite que cientistas atribuam pesos a variantes genômicas sem necessariamente conhecer os genes afetados, por outro lado ela leva pouco em conta as diferenças individuais presentes nos sujeitos testados.

Por exemplo, dois indivíduos com idades diferentes (e inseridos em ambientes diferentes) que possuam o mesmo escore para uma determinada doença, provavelmente terão diferentes histórias naturais da doença. 

Para efeito de comparação, a Anemia Falciforme, uma doença monogênica autossômica recessiva, gera um risco absoluto de desenvolvimento da doença de 100% para os portadores do alelo. De maneira similar, a presença de mutações patogênicas nos genes BRCA gera riscos absolutos de 60%-80% do desenvolvimento do câncer de mama.

Distribuição normal do Escore de Risco Poligênico

O conjunto de escores de uma população se distribui de maneira normal. Isso significa que, ao construirmos um gráfico do número de indivíduos pelo Escore de Risco Poligênico, a curva plotada assumirá a forma de um sino.

Esse gráfico é interpretado da seguinte forma: a maior parte dos indivíduos possui um risco muito próximo da média, entretanto, duas partes dessa população “caem” nas caudas da curva, indicando que elas possuem um risco maior ou menor de desenvolver uma determinada doença do que aquele normalmente encontrado na população.

FIGURA 2: A distribuição normal (ou gaussiana) do conjunto de Escores de Risco Poligênico de uma determinada população. Indivíduos que se encontram na cauda esquerda da curva podem obter o maior benefício ao receberem intervenção preventiva.

Conclusão

O desenvolvimento de uma doença poligênica não pode ser explicado de maneira tão linear quanto a de uma doença monogênica em virtude de sua natureza multifatorial. 

Não apenas a variação genômica existente na população gera sinais de risco complexos, mas o ambiente no qual um indivíduo está inserido também produz efeitos sobre o surgimento de doenças monogênicas.

Para agregar informações de risco obtidas a partir da comparação caso-controle do genoma de indivíduos saudáveis e de indivíduos acometidos por determinada doença, cientistas inventaram o Escore de Risco Poligênico.

O Escore de Risco Poligênico é uma pontuação obtida pela soma ponderada de dados acerca de variantes genômicas e pode indicar a suscetibilidade de um indivíduo ao desenvolvimento de determinadas patologias. 

Em uma população, este Escore é distribuído de maneira normal, de tal forma que a maior parte dos indivíduos possui um risco próximo da média.

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