Hemocromatose hereditária: o que causa este distúrbio?

A hemocromatose é um distúrbio hereditário em que o ferro não é eliminado após a absorção, causando um acúmulo em órgãos e glândulas.

A hemocromatose é uma patologia clínica associada ao acúmulo de altos níveis de ferro no organismo que podem causar disfunção de múltiplos órgãos. Recentemente, o distúrbio esteve na mídia quando o youtuber Felipe Neto anunciou ser portador de hemocromatose heterozigótica. A hemocromatose hereditária é um dos distúrbios autossômicos recessivo mais comuns, principalmente entre pessoas caucasianas.

O metabolismo do ferro no organismo humano

O ferro contribui de várias maneiras para o bom funcionamento do organismo. Dentre elas na síntese de DNA, no sistema metabólico e na composição da hemoglobina, responsável por captar e transportar oxigênio por todo corpo.

A obtenção deste componente é possível através da alimentação, em forma de ferro heme, presente em alimentos de origem animal, e o ferro não-heme, ou inorgânico, que é encontrado em alguns vegetais. Além disso, o ferro também pode ser obtido através da reciclagem de hemácias senescentes.

Quando adquirido na alimentação, o ferro é absorvido através das células da mucosa intestinal, os enterócitos. Isso acontece principalmente no duodeno, que possui vilosidades capazes de aumentar a superfície de absorção de nutrientes.

O ferro é absorvido pelos enterócitos através de uma associação com proteínas transportadoras específicas. O ferro heme é transportado pela proteína HCP-1 e o ferro inorgânico pela proteína DMT-1.

Quando o ferro se encontra dentro da célula ele pode se armazenar na forma de ferritina ou ser transportado para o plasma através da associação com a proteína ferroportina (FPT). Na corrente sanguínea e fluido extracelular, o ferro é transportado por uma proteína plasmática chamada transferrina.

A transferrina se liga a hepicidina, um hormônio peptídeo que tem um papel essencial na homeostase do ferro, ou seja, na quantidade de ferro no organismo. Este peptídeo coordena o uso e o estoque do ferro através da sua ligação com a transferrina.

Moléculas da membrana basolateral de células como enterócitos, macrófagos e hepatócitos também estão relacionadas com a regulação de absorção de ferro, o receptor de transferrina (TFR) e a proteína da hemocromatose (HFE). O TFR se liga a moléculas de transferrina, já o HFE interage com o TFR e atua como um sensor dos níveis de ferro dos hepatócitos e regulador indireto da síntese de hepcidina.

O que é a Hemocromatose?

Embora importante, o excesso de ferro, assim como a falta dele, pode causar grandes danos ao bom funcionamento do sistema. O excesso de ferro no organismo pode ser causado por condições adquiridas ou hereditárias.

Neste cenário, a hemocromatose é um distúrbio hereditário em que o ferro ingerido não é eliminado após a absorção, causando um acúmulo do componente em órgãos e glândulas. A hemocromatose hereditária é uma das doenças genéticas mais comuns.

Quais são os tipos de hemocromatose hereditária?

Existem quatro tipos de hemocromatose:

  • Tipo 1 – Hemocromatose hereditária: Este distúrbio genético de herança autossômica recessiva, é caracterizado por uma mutação no gene HFE, um regulador de homeostase de ferro. A grande maioria dos casos são provocados pela herança de duas variantes C282Y (rs1800562-A) do gene HFE, ou herança heterozigota das variantes C282Y e H63D (rs1799945-G). Nos Estados Unidos e países de Europa, cerca de uma em cada oito pessoas possui uma cópia de variante do gene de hemocromatose, e a frequência de indivíduos homozigóticos é de 1:200.
  • Tipo 2 Hemocromatose juvenil: Distúrbio autossômico recessivo mais frequente em jovens. O tipo 2A está associado a uma mutação no gene HJV que codifica a proteína hemojuvelina, responsável por controlar os níveis de hepcidina. Já o tipo 2B está associado a variante do gene HAMP, diretamente relacionada a síntese de hepcidina.
  • Tipo 3 Mutação do receptor de transferrina: Este distúrbio de herança autossômica recessiva também é mais comum em jovens, mas com progressão mais lenta do que do tipo 2. O tipo 3 está associado a variante do gene TFR2, responsável pela síntese do receptor de transferrina.
  • Tipo 4 Mutação da ferroportina: Distúrbio de herança autossômica dominante associado a variante do gene SLC40A1, responsável pela síntese de ferroportina. A mutação afeta a capacidade de ligação entre a ferroportina e hepcidina.

Quais são os sintomas de hemocromatose?

Uma das características do distúrbio é que a acumulação do nível de ferro é lenta e assintomática, exceto a hemocromatose juvenil. Em geral, embora possam já ter acumulado cerca de 10 a 20g de ferro em órgãos como o fígado, coração ou glândulas endócrinas, os pacientes de até os 30 anos tendem a permanecer assintomáticos.

Outra peculiaridade é que a hemocromatose hereditária ocorre de 2 a 10 vezes com mais frequência em homens do que em mulheres adultas. Isso porque a perda mensal de ferro através da menstruação atrasa o acúmulo no organismo em cerca de dez anos e normalmente os sintomas começam a manifestar após a menopausa.

Apesar do seu papel essencial no funcionamento do organismo, o ferro pode se tornar potencialmente prejudicial. Com o tempo, o ferro acumulado nas células atinge um nível de sobrecarga que é tóxico devido à sua capacidade de liberar radicais livres de oxigênio e, consequentemente, causar estresse oxidativo. Quando não tratada, a hemocromatose pode ser fatal.

Os sintomas relacionados ao distúrbio são muito diversos, mas entre os principais estão:

  • Doenças hepáticas como cirrose, inflamações, insuficiência e câncer
  • Fadiga e Fraqueza
  • Ausência de menstruação
  • Impotência
  • Insuficiência cardíaca e arritmia
  • Pigmentação anormal da pele (cor de bronze)
  • Danos a glândulas endócrinas

Como é realizado o diagnóstico do distúrbio?

Como a hemocromatose é um distúrbio associado ao acúmulo de ferro no organismo, o diagnóstico da doença pode ser feito através da avaliação dos níveis de biomarcadores de ferro no sangue. Os principais biomarcadores utilizados são a ferritina, que mostra o nível de ferro acumulado, e de transferrina que mostra a saturação de ferro circulante.

Em alguns casos é realizada a biópsia hepática para identificar lesões e níveis de ferro nos tecidos. No entanto, o aumento de ferro no sangue e danos ao fígado podem estar relacionados a outras situações clínicas que não sejam hemocromatose, desta forma outros testes são necessários.

Os exames genéticos apresentam maior precisão para diagnosticar o distúrbio através do sequenciamento dos genes relacionados a hemocromatose. Com o teste genético é possível identificar variantes destes genes e se a herança é heterozigótica ou homozigótica, ou seja, se o indivíduo herdou uma ou duas cópias do gene mutado.

Quais são os tratamentos para hemocromatose?

Embora a hemocromatose não tenha cura, se identificada precocemente, o tratamento é simples e eficiente para reduzir a saturação de ferro e consequente acúmulo nos órgãos.

Um dos tratamentos mais utilizado é a flebotomia, também conhecida como sangria. A flebotomia consiste na retirada periódicas de cerca de 500ml de sangue para reduzir a concentração de ferro no sangue e induzir a produção de novas hemácias que utilizam o ferro disponível no organismo.

Em alguns casos quando o paciente não pode realizar a flebotomia, o tratamento consiste na utilização de agentes quelantes de ferro que reduzem a quantidade do componente circulante no sangue.

Em todo caso, a detecção e o início precoce de tratamentos são importantes para evitar ou atrasar o desenvolvimento de sintomas clínicos, especialmente cirrose hepática, contribuindo significativamente para atingir uma expectativa de vida normal.

Referências:

Brissot P, Pietrangelo A, Adams PC, de Graaff B, McLaren CE, Loréal O. Haemochromatosis. Nat Rev Dis Primers. 2018;4:18016. 2018 Abril. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/29620054/

Pietrangelo A. Ferroportin disease: pathogenesis, diagnosis and treatment. Haematologica. 2017;102(12):1972-1984. doi:10.3324/haematol.2017.170720

Camaschella C, Nai A, Silvestri L. Iron metabolism and iron disorders revisited in the hepcidin era. Haematologica. 2020;105(2):260-272. 2020. doi:10.3324/haematol.2019.232124

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