Inovamos hoje para que você tenha um amanhã melhor.

Mucopolissacaridoses (MPS): quais são os tipos e sintomas?

O Dia Internacional da Conscientização das Mucopolissacaridoses (MPS Day) é celebrado no dia 15 de maio em todo mundo. Mucopolissacaridoses (MPS) são doenças genéticas e hereditárias causadas por disfunção ou deficiência de enzimas Lisossomais. Essa disfunção leva ao acúmulo de partículas, chamadas glicosaminoglicanos, nos órgãos e tecidos dos indivíduos que possuem o distúrbio. Caso não seja identificado e tratado precocemente, o distúrbio pode causar diversos problemas de saúde que afetam a qualidade de vida e longevidade de indivíduos.

O que são Mucopolissacaridoses (MPS)?

Mucopolissacaridoses (MPS) é um conjunto de distúrbios do depósito lisossomal, organela presente no citoplasma das células dos eucariotos que realiza digestão de partículas. Esses distúrbios são causados por deficiência ou mal funcionamento de enzimas do lisossomo, responsáveis pela degradação de glicosaminoglicanos, causando o acúmulo da partícula em células e tecidos. MPS são, portanto, consideradas doenças de depósito lisossômico (DDL).

Glicosaminoglicanos (GAGs)

Glicosaminoglicanos (GAGs), também conhecido como mucopolissacarídeos, são polissacarídeos formado por um núcleo central proteico e cadeias laterais compostas por repetitivas unidades de dissacarídeos. As variações no tipo de monossacarídeos e outras modificações, resultam em diferentes categorias de GAGs, entre elas ácido hialurônico, sulfato de heparina, sulfato de queratana e sulfatos de condroitina. Dessa forma, as funções dos GAGs dependem de sua estrutura e do tecido ou célula onde está sendo produzido.

Esses polímeros são os principais componentes da matriz extracelular e são fundamentais no tecido conjuntivo. Todos os GAGs têm em comum uma grande afinidade com água. Portanto, uma de suas principais funções no corpo é a hidratação no espaço celular. No entanto, as GAGs também desempenham um papel fundamental no transporte molecular e sinalização celular. A sinalização por sua vez, é responsável por modular uma série de processos bioquímicos como anticoagulação, cicatrização, regulação do crescimento celular, entre outros.

Por ser um componente fundamental, GAGs são constantemente produzidos pelo corpo e, da mesma forma, seu excesso deve ser frequentemente degradado no lisossomo. Nesse contexto, dependendo da deficiência ou falha nas enzimas que digerem GAGs específicos, pode ocorrer um acúmulo desse polímero em diferentes células, tecidos e órgãos de indivíduos. Portanto, o acúmulo de GAGs leva a um crescimento anormal de células e consequentemente ao aumento de órgãos como fígado, baço e pele.

Tipos de Mucopolissacaridoses (MPS)

As Mucopolissacaridoses são de origem genéticas e de caráter hereditário. Como todas as doenças genéticas, Mucopolissacaridoses podem se manifestar em diferentes fenótipos e graus de severidade de sintomas. Além disso, os sintomas e fenótipos variam significantemente de acordo com o tipo da síndrome.  

Os tipos de Mucopolissacaridoses são classificados de acordo com o tipo de GAG em abundância na urina, com a enzima em deficiência e o fenótipo dos indivíduos com MPS. Até o momento, 11 tipos e subtipos de MPS foram identificados, sendo 7 principais. Com os avanços da genética também se tornou possível identificar os genes responsáveis pela síntese das enzimas específicas de cada tipo de MPS.

Classificação das MPS

Tipo I:

MPS I, também conhecida como Síndrome de Hurler, Hurler-Scheie e Scheie. Resulta de uma mutação no gene IDUA localizado no cromossomo 4p16.3. Até o momento, 223 mutações desse gene já foram identificadas no banco de dados Human Gene Mutation Database.

Essas mutações levam a deficiência da enzima α-Liduronidase e consequente acúmulo dos GAGs sulfato de heparan (HS) e sulfato de dermatan (DS). Os sintomas relacionados são:

Somáticos:

  • Fácies grosseira
  • Opacidade de córnea
  • Obstrução das vias aéreas
  • Doença pulmonar restritiva
  • Doença valvar cardíaca
  • Hipertrofia cardíaca
  • Hepatomegalia (aumento anormal do fígado)
  • Displasia esquelética
  • Contraturas articulares

Neuropáticos:

  • Atraso de desenvolvimento
  • Deficiência intelectual
  • Declínio cognitivo
  • Convulsão (não presente nas formas mais brandas da síndrome)

A prevalência de indivíduos com MPS I é a mais alta no Reino Unido, Holanda, Alemanha e Austrália.

Mucopolissacaridose tipo I -Características da síndrome de Hurler: (a) Face grosseira (b) Deformidade nos dedos (c) Hérnia umbilical (d) Visão lateral da coluna vertebral mostrando costelas largas e cifose. Scientific Figure on ResearchGate. disponível: https://www.researchgate.net/figure/Hurler-syndrome-features-a-Coarse-facial-features-Note-the-large-forehead-short_fig1_339992431

Tipo II:

MPS II, também conhecida como Síndrome de Hunter. Resulta de uma mutação no gene IDS localizado no cromossomoXq28. MPSII é uma doença hereditária de caráter recessivo ligada ao cromossomo X, dessa forma, atinge majoritariamente homens que herdam o alelo da mãe portadora.

MPS II é uma doença de caráter recessivo ligado ao cromossomo X. Por isso atinge principalmente indivíduos do sexo masculino que apresentam um alelo do gene de MPS II.

Até o momento, 552 mutações desse gene já foram identificadas. Essas mutações levam a deficiência da enzima Iduronato sulfatase e consequente acúmulo de HS e DS. Os sintomas de MPS II são os mesmos observados em MPS I, com exceção da opacidade de córnea.

A prevalência de indivíduos com MPSII é a mais alta no Japão, Coreia do Sul, Taiwan e China.

Tipo IIIA

MPS IIIA, também conhecida como Síndrome de Sanfilippo A. Resulta de uma mutação no gene SGSH localizado no cromossomo 17q25.3. Até o momento, 142 mutações desse gene já foram identificadas no banco de dados.

Essas mutações levam a deficiência da enzima heparan N-sulfatase e consequente acúmulo de HS. Os sintomas de MPS IIIA são mais suaves e incluem:

Somáticos:

  • Fácies grosseira
  • Obstrução das vias aéreas
  • Doença pulmonar restritiva
  • Doença valvar cardíaca
  • Hipertrofia cardíaca
  • Hepatomegalia (aumento anormal do fígado)
  • Displasia esquelética
  • Contraturas articulares

Neuropáticos:

  • Atraso de desenvolvimento
  • Deficiência intelectual
  • Hiperatividade
  • Problemas comportamentais
  • Convulsões

A prevalência de indivíduos com tipo III A é a mais alta no norte do continente Europeu.

Tipo IIIB

MPS IIIB, também conhecida como Síndrome de Sanfilippo B. Resulta de uma mutação no gene NAGLU localizado no cromossomo17q21.  Até o momento, 156 mutações desse gene já foram identificadas no banco de dados.

Essas mutações levam a deficiência da enzima N-acetilglucosaminidase e consequente acúmulo de HS. Os sintomas são indistinguíveis do tipo IIIA.

A prevalência de indivíduos com o tipo III B é a mais alta na Grécia.

Tipo IIIC

MPS IIIC, também conhecida como Síndrome de Sanfilippo C. Resulta de uma mutação no gene HGSNAT localizado no cromossomo 8p11.21. Até o momento, 66 mutações desse gene já foram identificadas no banco de dados.

Essas mutações levam a deficiência da enzima heparan-α-glucosaminida N-acetiltransferase e consequente acúmulo de HS. Os sintomas são os mesmos observados no tipo IIIA .

A prevalência de indivíduos com o tipo III C é a mais alta na Holanda, Portugal e Austrália.

Tipo IIID

MPS IIID, também conhecida como Síndrome de Sanfilippo D. Resulta de mutação no gene GNS localizado no cromossomo 12q14. Até o momento, 23 mutações desse gene já foram identificadas. O tipo IIID é considerado raro.

Essas mutações levam a deficiência da enzima N-acetilglicosamina-6-sulfatase e consequente acúmulo de HS. Os sintomas são os mesmos observados no tipo IIIA.

Faces de pacientes com Mucopolissacaridose tipo III. (a) MPS IIIC, 10 anos; (b) MPS IIIB, 21 anos; (c) MPS IIIA, 43 anos; (d) MPS IIIC, 10 anos; (e) MPS IIIC, 13 anos; (f) MPS IIIB, 18 anos; (g) MPS IIIB, 11 anos; (h) MPS IIIC, 4 anos; (i) MPS IIIA, 20 anos; (j) MPS IIIA, 10 anos; (k) MPS IIIA, 6 anos; (l) MPS IIIA, 11 anos; (m) MPS IIIB, 20 anos; (n) MPS IIIA, 12 anos; (o) MPS IIIA, 14 anos.

Tipo IVA

MPS IVA, também conhecida como Síndrome de Morquio A. Resulta de mutação no gene GALNS localizado no cromossomo 16q24.3. Até o momento, 327 mutações desse gene já foram identificadas.

Essas mutações levam a deficiência da enzima  galactosamina-6-sulfatase e consequente acúmulo de HS e sulfato de queratano (KS).

Essa síndrome é caracterizada pela displasia esquelética predominante e estatura baixa. o tipo IV ocasiona o impedimento do crescimento da coluna enquanto o resto do corpo pode se desenvolver normalmente. Pacientes com Mucopolissacaridose tipo IVA não apresentam sintomas neuropáticos.

Síndrome de Morquio A
Síndrome de Morquio A: Foto da esquerda mostrando indivíduos com baixa estatura, pescoço curto e profundas anormalidades esqueléticas e articulares e a direita um paciente com um fenótipo não clássico da síndrome de Morquio A mostrando estatura normal. Fonte:

Tipo IVB

MPS IVB, também conhecida como Síndrome de Morquio B Resulta de mutação no gene GLB1 localizado no cromossomo 3p22.3. Até o momento, 209 mutações desse gene já foram identificadas.

Essas mutações levam a deficiência da enzima Beta-galactosidase e consequente acúmulo de KS. Os sintomas são os mesmos observados no tipo IVA

Tipo VI

MPS IV, também conhecida como Síndrome de Maroteaux-lamy. Resulta de mutação no gene ARSB localizado no cromossomo 5q11–q13. Até o momento, 192 mutações desse gene já foram identificadas.

Essas mutações levam a deficiência da enzima N-acetilgalactosamina-4-sulfatase e consequente acúmulo de DS. Os principais sintomas relacionados a síndrome são:

  • Displasia esquelética predominante
  • Face levemente grosseira
  • Baixa estatura
  • Doença valvar cardíaca
  • Contraturas articulares
Uma menina com síndrome de Maroteaux Lamy. Ela apresenta face grosseira, incluindo sobrancelhas grossas, ponte nasal plana, lábios grossos, boca e língua grandes. fonte :Al Mosawi, Aamir. (2019).

Tipo VII

MPS VII, também conhecida como Síndrome de Sly. Resulta de mutação no gene GUSB localizado no cromossomo 7q11.21. Até o momento, apenas 3 mutações desse gene já foram identificadas.

Essas mutações levam a deficiência da enzima Beta-glucuronidase e consequente acúmulo de DS, HS e Condroitina-4-sulfato (CS). Esse tipo de mucopolissacaridose é bastante raro e foi identificado em apenas 4 indivíduos até o momento. Os sintomas relacionados são:

  • Displasia esquelética
  • Baixa estatura
  • Opacidade de córnea
  • Atraso de desenvolvimento mental

Tipo XI

MPS XI, também conhecida como Doença de Natowicks. Resulta de mutação no gene HYAL1 localizado no cromossomo 3p21.31. Mutações levam a deficiência da enzima Hialuronidase e consequente acúmulo de Ácido hialurônico.

Esse tipo de MPS foi identificado em apenas um paciente até o presente momento.

Tipos de MPS mais comuns no Brasil

No Brasil, entre os anos de 1982 e 2019, aproximadamente 1650 pacientes foram identificados com mucopolissacaridoses. Representando uma incidência de 1,57 por 100.000 nascidos. Nesse período, a MPS com maior ocorrência no país foi do tipo II (29.84%), seguido do tipo VI e tipo I (21,25% e 19,07%, respectivamente).

Diagnósticos e terapias

Acesse nosso texto MPS: quais são os diagnósticos e terapias? para saber mais!

Referências:

Çelik B, Tomatsu SC, Tomatsu S, Khan SA. Epidemiology of Mucopolysaccharidoses Update. Diagnostics (Basel). 2021 Feb 10;11(2):273. doi: 10.3390/diagnostics11020273. PMID: 33578874; PMCID: PMC7916572.

McBride KL, Flanigan KM. Update in the Mucopolysaccharidoses. Semin Pediatr Neurol. 2021 Apr;37:100874. doi: 10.1016/j.spen.2021.100874. Epub 2021 Feb 10. PMID: 33892850.

Parini R, Deodato F. Intravenous Enzyme Replacement Therapy in Mucopolysaccharidoses: Clinical Effectiveness and Limitations. Int J Mol Sci. 2020 Apr 23;21(8):2975. doi: 10.3390/ijms21082975. PMID: 32340185; PMCID: PMC7215308.


Deixe uma resposta

O seu endereço de e-mail não será publicado. Campos obrigatórios são marcados com *

Relacionados