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A mutação E484K encontrada em genomas do Coronavírus

A mutação E484K é uma pequena alteração do aminoácido Ácido Glutâmico para uma Lisina na posição 484 da subunidade S1 da Spike.

Mutações e surgimento de novas linhagens do vírus

Diversos grupos que estudam e investigam o genoma do SARS-CoV-2 pelo mundo têm reportado diferentes mutações que estão surgindo no vírus, como a mutação E484K. Particularmente um grande consórcio de pesquisadores do Reino Unido, o COGuk, tem feito um esforço monumental para sequenciar milhares de genomas do coronavírus que circula pelo território inglês para mapear as mutações que estão surgindo e suas respectivas frequências. Foi graças a este esforço que uma nova cepa tornou-se amplamente conhecida por acumular mutações que podem a tornar muito perigosa.  Nós já comentamos sobre a linhagem B.1.1.7 do Reino Unido no texto A mutação do coronavírus no Reino Unido.

Mutações sob vigilância

Dentre as milhares de mutações já observadas, algumas em particular carregam motivos sérios para preocupação. É o caso de mutações da proteína Spike do novo coronavírus. Esta proteína é o “espinho” pelo qual o vírus se liga ao receptor ACE2 das células humanas para poder iniciar a infecção. Pequenas modificações nesta proteína podem influenciar de maneira crucial a eficiência de ligação vírus-receptor e, consequentemente, a eficiência de transmissão do vírus. O COGuk juntamente com o Centro Europeu para Controle de Doenças emitiu um relatório no dia 20 de Dezembro de 2020 com uma lista de mutações preocupantes na proteína Spike.

A mutação E484K

De todas as novas mutações relatadas no relatório do COGuk, nenhuma apareceu nos genomas sequenciados no Brasil até o momento. Porém, uma nova mutação foi observada muito próxima às mutações sob vigilância na Spike, apelidada de mutação E484K. Trata-se de uma pequena alteração do aminoácido Ácido Glutâmico para uma Lisina na posição 484 da subunidade S1 da Spike. O grande motivo para preocupação, seria que a mutação encontra-se exatamente numa região sensível da proteína Spike, a qual chamamos de RBD (da sigla em inglês, Receptor Binding Domain). É a região de contato da Spike com o receptor ACE2 de humanos.

Spike genomic detail
Detalhe da região genômica de SARS-CoV-2 que codifica para a Spike. Imagem extraída do artigo “The proximal origin of SARS-CoV-2“, onde os autores comparam a sequencia genômica de SARS-CoV-2 com outros coronavírus para levantar evidências de sua origem.

Há motivos para acreditar que a alteração possa ter causado mudanças significativas na proteína, levando-se em consideração apenas características químico-físicas dos aminoácidos. Ácido glutâmico é um aminoácido polar de carga negativa, enquanto a lisina é um aminoácido polar de carga positiva. Além de ser uma região importante de ligação ao receptor humano, também há evidências de que este resíduo em particular possa estar associado com a apresentação de epitopos pelas células B do sistema imunológico. Ou seja, este pode ser um resíduo importante para a montagem da nossa resposta de defesa ao vírus.

Presença da mutação E484K no Brasil

Pelas informações que temos até o momento, a variante E484K foi encontrada em cerca de 20% dos genomas sequenciados em um estudo recente no estado do Rio de Janeiro. A pesquisadora Ana Tereza Ribeiro de Vasconcelos sugere que esta mutações juntamente com outras identificadas nas demais proteínas do vírus podem constituir uma nova linhagem do Coronavírus.

De forma similar em São Paulo, análises preliminares de casos da capital paulista realizados pelo grupo SARS-Omics sugerem que a variante E484K encontra-se presente em cerca de 40% dos genomas sequenciados no mês de Dezembro. Estes resultados independentes parecem corroborar um aumento significativo de frequência da linhagem do vírus que carrega esta mutação no Sudeste do Brasil.

Presença da mutação E484K no mundo

Baseado em análises de mais de 290 mil genomas públicos da base GISAID no dia 24 de Dezembro, o pesquisador Santiago Justo que faz parte do grupo que desenvolveu a plataforma Haplo Finder afirma que a mutação já foi reportada em outros países com frequências muito baixas. Porém, os números são maiores em genomas da África do Sul e do próprio Brasil.

Outra informação relevante, é que a mutação foi reportada pela primeira vez em 16 de Março nos Estados Unidos. A variante continuou a ser reportada em números muito baixos ao longo do ano, até culminar no que parece um aumento súbito de frequência na África do Sul e Brasil de Outubro a Dezembro. Este aumento súbito pode ser devido a uma combinação exclusiva com mutações em outras regiões do genoma. No caso brasileiro, as mutações C28253U, G28628U, G28975U parecem sempre acompanhar a E484K.

Contagens da mutação E484K na base do GISAID
Contagem de ocorrências da mutação E484K por país e província.
Ocorrências da mutação E484K por país e mês na base do GISAID
Contagem das ocorrências temporais da variante E484K ao longo do ano, também dividido por países.

Dentre todas as mutações que o Coronavírus vem adquirindo no Brasil, a E484K merece especial atenção dos pesquisadores e autoridades de saúde. Ainda pouco se sabe a respeito das suas implicações clínicas e biológicas na pandemia de COVID-19, mas como foi discutido acima, existem motivos para preocupação e cautela. Uma lição importante que deve ficar após a pandemia é que toda cautela e monitoramento de vírus emergentes é pouca. Temos que direcionar esforços para estar sempre um passo a frente da próxima grande novidade evolutiva destes pequenos organismos.

Autores

Deyvid Amgarten, Doutorando em Bioinformática e Genômica Viral pela Universidade de São Paulo. Bioinformata no Hospital Israelita Albert Einstein e no projeto SARS-Omics

João Renato Rebello Pinho, Médico Patologista Clínico do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP e do Departamento de Medicina Laboratorial do Hospital Israelita Albert Einstein. Pesquisador responsável do projeto SARS-Omics

Referências

Relatório COGuk

Manuscrito LNCC sobre a nova linhagem de SARS-CoV-2

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