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Mutações cromossômicas: erros genéticos que diversificaram a vida

As mutações cromossômicas podem ser divididas em alterações no número de cromossomos e alterações na estrutura cromossômica.

Foi através de histórias em quadrinhos e desenhos animados que muitos tiveram o primeiro contato com as palavras mutação, alteração do DNA e indivíduo mutante. Nos X-Men, o gene X é um codificador de certa proteína que, por sua vez, produz sinais químicos para o corpo todo, induzindo outros genes a mutações. Ser um mutante é o resultado de uma cascata química de alta intensidade. Além disso, as mutações genéticas não são as mesmas em todos os mutantes.

Em uma época que a genética era um ramo não popularizado, os X-Men ajudaram na divulgação de certos termos e encantaram muitas pessoas em suas fases de infância e adolescência, certamente inspirando uma geração a trabalhar com Ciência. Os super heróis mutantes da Marvel estão até no Guinness Book, como a revista em quadrinhos mais vendida de todos os tempos. A partir daí, muitos quiseram ser mutantes ou seguir a carreira de cientistas, ou as duas coisas juntas, por que não?

mutações cromossômicas
Figura 1:  Os X-Men estrearam nas histórias em quadrinhos em 1963. Foram criados, inicialmente, por Jack Kirby e Stan Lee como um grupo de mutantes com capacidades extraordinárias.

O assunto mutação é, por si só, fascinante, assim como seu estudo. Alterações genéticas ocorrem a todo momento no corpo dos organismos sendo, portanto, regularmente encontradas em tudo o que está vivo. Elas têm sua relevância em variados aspectos biológicos, como a sobrevivência e o surgimento de novas espécies.

A serviço do homem, as mutações podem ser usadas como marcadores moleculares. Dessa forma, estas são úteis em estudos evolutivos e na detecção de doenças em homens, animais ou plantas. O melhoramento genético tem especial interesse nas mutações, como por exemplo, para selecionar genótipos de interesse como maior produtividade de grãos ou maior rendimento de animais. Muitas doenças possuem algum componente genético ligado a alterações no DNA, como diversos tipos de cânceres e síndromes genéticas.

As utilidades dos estudos com mutações são muitas e vão muito além da ficção, despertando interesse nas mais variadas áreas do conhecimento biológico. Assim, as alterações no material genético podem ser divididas em dois tipos básicos: mutações gênicas e mutações cromossômicas. Conforme será visto a seguir.

Mutações são, literalmente, erros genéticos!

Embora a maioria dos organismos tenha um sistema de reparo, muitos erros genéticos permanecem e podem, ou não, passar para as gerações seguintes. Sabemos, hoje, que até o coronavírus possui mecanismos de reparo e, mesmo assim, novas cepas e linhagens tem surgido com relativa velocidade. Existem dois tipos de mutações:  

  • Mutações gênicas: Quando acontecem dentro de um gene e são identificadas através de testes específicos de DNA. Gene é um trecho de DNA capaz de “produzir” um RNAm que dará origem a um polipeptídeo ou a um RNA com alguma função específica (RNA de interferência, por exemplo).
  • Mutações cromossômicas: Quando afetam vários genes, ao envolver parte de um cromossomo ou ele inteiro. São detectadas através de técnicas de citogenética e da montagem do cariótipo do paciente, que será analisado por um citogeneticista. As anomalias – ou mutações – cromossômicas podem envolver um ou mais cromossomos autossômicos, os cromossomos sexuais ou ambos, simultaneamente. Como consequência, causam anomalias na célula resultando, quase sempre, em doenças genéticas; podendo provocar alterações no número, posição de genes ou, até mesmo, uma quebra de um pedaço do cromossomo. Assim, pode-se dividir as mutações cromossômicas em alterações no número de cromossomos e alterações na estrutura cromossômica
mutações cromossômicas
Figura 2: Os cromossomos podem ser classificados conforme com a posição centromérica em: metacêntricos, submetacêntricos, telocêntricos, subtelocêntricos e acrocêntricos. Essa classificação é particularmente importante pois certas alterações cromossômicas estruturais envolvem cromossomos com morfologia específica.

Mutações cromossômicas numéricas

Um complemento cromossômico (ploidia) que não é o padrão da espécie, 46 cromossomos no caso de humanos, é dito como sendo heteroplóide. Um múltiplo exato do número cromossômico haplóide (n) é designado de euplóide e outro número qualquer de cromossomos é chamado de aneuplóide. Considerada essas informações as mutações cromossômicas de ordem numérica podem ser divididas em duas categorias: euploidia aberrante e aneuploidias.

  • Euploidia Aberrante: A mudança no número de cromossomos envolve a modificação de todo um conjunto cromossômico, consequentemente, alterando a ploidia da espécie e gerando organismos poliploides. Esta é incompatível com a vida em vários organismos, geralmente, causando aborto espontâneo, mas é muito comum em vegetais sendo interessante para agricultura em alguns casos. Em humanos, tanto a triploidia (3n) quanto a tetraploidia (4n) são relatados, ocasionalmente, em fetos. Embora crianças 3n possam nascer vivas elas não sobrevivem muito tempo. Na maioria dos casos, tal condição genética resulta da fertilização por dois espermatozoides (dispermia). Ovócitos e espermatozoides diploides (2n), resultantes da falha de uma das divisões meióticas, relacionam-se a outros casos de triploidia.
Figura 3: Em vegetais cujo interesse é o fruto ou a flor, técnicas que induzem a poliploidia são muito exploradas na área do melhoramento genético para a obtenção de tamanhos maiores.
  • Aneuploidias: As plantas tendem a ser mais tolerantes as aneuploidias do que os animais. Estas são mudanças em partes de conjuntos cromossômicos, onde tem-se cromossomos a mais ou menos, podendo se tratar inclusive de pedaços de cromossomos.  Trata-se do tipo mais significativo e comum em termos de distúrbio cromossômico em humanos, com frequência de 3% a 4% das gestações. A maioria dos indivíduos aneuploides são trissômicos para um determinado cromossomo ou tem monossomia de um determinado cromossomo, ambas as condições podem ter consequências fenotípicas. Tanto a trissomia de um cromossomo inteiro quanto a monossomia quase sempre são letais. A trissomias mais comum em nativivos é a do cromossomo 21, conhecida como síndrome de Down. A monossomia do cromossomo X (síndrome de Turner) também merece destaque, visto que, a falta de um cromossomo é quase sempre letal. Atribui-se como causas das aneuploidias a não separação de cromossomos meióticos, geralmente, durante a meiose I.

Mutações cromossômicas estruturais

Alterações estruturais em cromossomos, também chamadas rearranjos, englobam várias classes de eventos importantes: deleções, duplicações, inversões e translocações. Os rearranjos são menos comuns que aneuploidias, sendo presentes em cerca de 1 : 375 neonatos.

Quando o pedaço de um cromossomo é perdido, consequentemente, genes são perdidos, constituindo uma deleção. Se um segmento cromossômico é duplicado constitui-se um evento de duplicação. Pode ser revertida a orientação de um segmento dentro do cromossomo, constituindo uma inversão. Quando um segmento é movido para um cromossomo diferente, após uma quebra, por exemplo, tem-se uma translocação. O rompimento de um ponto da dupla hélice de DNA é uma causa relevante de cada um desses eventos. Rearranjos estruturais são resultados de quebra cromossômica, seguida de reconstituição em uma combinação anormal. 

A troca cromossômica ocorre espontaneamente em uma frequência baixa, entretanto, pode ser induzida por agentes clastogênicos, ou “quebradores”, tais como, por exemplo, substâncias tóxicas, algumas infecções virais e raio UV. Semelhantes as alterações de número cromossômico, os rearranjos estruturais podem estar presentes em todas as células de uma pessoa ou não, condição conhecida como mosaicismo. 

Alguns rearranjos são capazes de passar inalterados por divisões celulares mitóticas e meióticas por serem estáveis, enquanto outros não, por serem instáveis. Para ser estável, um cromossomo alterado estruturalmente deve possuir elementos estruturais normais, incluindo dois telômeros e um centrômero funcional. 

Os rearranjos estruturais são definidos como balanceados e não balanceados. Os rearranjos estruturais balanceados tem a mesma proporção de cromossomos e número de genes ativos, consequentemente de produtos gênicos. Por exemplo, um tetraploide, para o gene A no cromossomo 1 e o gene B no cromossomo 2, a proporção é 4 A: 4 B, isto é, 1:1. Os não balanceados não acompanham esta relação de proporção.

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Figura 3:  95% das causas da síndrome de Down estão associadas a dose tripla do cromossomo 21. Entretanto, 4% das causas está relacionam-se a uma translocação robertsoniana envolvendo, normalmente, o cromossomo 14 ou 22. Este tipo especial de translocação envolve a fusão de dois cromossomos acrocêntricos perto da região do centrômero com a consequente perda dos braços curtos, cujo resultado é o mesmo da trissomia do 21. O cariótipo balanceado resultante tem apenas 44 cromossomos saudáveis e 1 cromossomo mutado que, consequentemente, é constituído por dois braços longos dos dois cromossomos acrocêntricos envolvidos. Condições semelhantes podem acontecer na síndrome de Patau (trissomia do cromossomo 13) e síndrome de Edwards (trissomia do cromossomo 18).

Referências

GUERRA, M. Introdução a Citogenética Geral. Rio de janeiro: Guanabara
Koogan, 1989.142p

GRIFFITHS, A. J. F.; MILLER, J. H.; SUZUKI, D. T.; LEWONTIN, R. C.;

GELBART, W. M. Introdução a Genética. 7ª ed. New York: W.H. Freeman and
Company, 2002. 860 p.

BROWN, T. A. Genética: um enfoque molecular. 3ª ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 1999.336p.

NUSSBAUM, R.L.; McINNES, R.R.; WILLARD, H.F. Thompson & Thompson.
Genética Médica. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2014.

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