Neuroblastoma: Causas, Sintomas, Diagnóstico e Tratamentos

Os tumores pediátricos, incluindo o neuroblastoma, representam a principal causa de morte por doenças entre crianças e adolescentes de 1 a 19 anos. No Brasil, apenas no ano de 2020, foram relatadas 2.289 mortes por câncer infanto-juvenil.

Quer entender melhor o que é o neuroblastoma? Continue a leitura do texto! Nele, abordamos as principais características desse tumor pediátrico, questões genéticas, diagnóstico e tratamento.

Tumores pediátricos: o que sabemos sobre o Neuroblastoma?

Segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA) são esperados 7.930 casos novos de câncer pediátrico no Brasil para cada ano do triênio 2023-2025. Esses tumores podem ser divididos em hematológicos e sólidos, e os principais tipos de tumores relatados em crianças são leucemias, tumores do Sistema Nervoso Central e linfomas. 

Enquanto os tumores embrionários são diagnosticados em sua maioria em crianças (como o neuroblastoma, tumores renais e retinoblastoma), os tumores como tireoide, carcinomas e os melanomas são mais frequentes em adolescentes de 15 a 19 anos.

Em uma análise global, o neuroblastoma (NB) sozinho representa de 8-10% de todos os casos de câncer pediátricos registrados e cerca de 15% das crianças diagnosticadas com este câncer que vão a óbito. Já no Brasil a sua incidência anual é de cerca de 6 casos por milhão de habitantes. 

Apesar de ser um tumor com uma incidência considerada relativamente alta, é pouco conhecido pelo público geral. Dessa forma, vamos compreender melhor o que significa ser diagnosticado com Neuroblastoma.

Tumores pediátricos e adultos são iguais?

Ao contrário do que é visto nos tumores adultos (em geral de origem somática), os tumores pediátricos são predominantemente de natureza embrionária, ou seja, afetam células imaturas ou ainda em desenvolvimento. 

Indo um pouco mais a fundo, é necessário relembrar que o câncer não é algo único, mas um conjunto de  mais de 100 tipos diferentes de tumores.

Para o tumor ser formado, são necessárias alterações para que a célula entre em um estado de infinita proliferação, que podem ocorrer por diferentes processos, como estímulos externos ou mutações internas.

Os tumores adultos, diferentemente dos pediátricos, em sua maioria são associados a diferentes fatores de risco, como fumo, dieta, alcoolismo, exposição ao ambiente e outros. Já os tumores pediátricos são resultados da interação entre características herdadas e/ou processos mutacionais ocorridos durante a embriogênese.

Outra diferença observada entre eles é quando ocorre o diagnóstico de um mesmo tipo de tumor em crianças e adultos. A escolha do tratamento e a resposta obtida por muitas vezes é muito diferente entre eles. Isso acontece porque doenças biologicamente semelhantes podem comportar-se de forma extremamente diferente na infância.

Tumores adultos e pediátricos: diferença no tratamento 

Uma preocupação frequente no tratamento de tumores pediátricos é a minimização de efeitos indesejados a longo prazo, uma vez que se espera que a criança passe pela fase reprodutiva. 

O tratamento para os tumores pediátricos é geralmente a terapia multimodal, isto é, o uso de diferentes estratégias combinadas como cirurgia, quimioterapia, radioterapia e imunoterapia. Já foi relatado que crianças apresentam notavelmente uma maior tolerância à quimioterapia e ótima recuperação pós-cirúrgica, quando comparadas aos adultos.

Em comparação com os de outros tumores pediátricos, os casos de Neuroblastoma se destacam por apresentar involução espontânea, tornando-os uma exceção. Em outras palavras, os neuroblastomas podem apresentar regressão de suas características tumorais.  

Apesar do seu nome remeter a “neuro” ele não está associado ao cérebro, mas sim ao sistema nervoso simpático, e a parte “blastoma” remete a parte embrionária, que como mencionado indica um tumor originado de células imaturas ou em desenvolvimento. 

O que é o Neuroblastoma?

O Neuroblastoma é um tumor sólido extracraniano mais comumente diagnosticado na primeira infância (0 a 5 anos), originando-se muitas vezes antes mesmo do nascimento. Além disso, a grande maioria dos casos relatados ocorre em crianças menores de 5 anos, sendo que a idade média de diagnóstico desse tumor é de 23 meses.

A sua origem se dá a partir de falhas na diferenciação de células da crista neural, mais especificamente nas células da crista neural do tronco ou neuroblastos, responsáveis pelo desenvolvimento do sistema nervoso simpático. 

Ou seja, falhas na diferenciação de células em uma estrutura que está presente durante o desenvolvimento embrionário. Essas células são originárias da ectoderme, que é um dos folhetos embrionários responsáveis pela formação do embrião.

Em condições normais, essas células recebem estímulos que permitem que elas se diferenciem para desenvolver o seu papel dentro do organismo. Contudo, quando esses sinais não ocorrem corretamente ou a célula não responde a eles, ela permanece em seu estado indiferenciado, dando início a formação do tumor. 

Nesse caso, quanto maior for a presença de células imaturas, maior será a malignidade do tumor e potencial metastático.

O Neuroblastoma pode ocorrer em qualquer local que o tecido nervoso simpático esteja presente. Dessa forma, os principais locais observados são nas regiões do pescoço, tórax, abdômen e pelve, especialmente nas glândulas adrenais, acima dos rins ou nas células nervosas próximas da coluna espinhal, os chamados gânglios dorsais. 

Apenas o Neuroblastoma pode ser formado a partir da crista Neural?

Em uma busca pelo Neuroblastoma é comum de aparecerem resultados relacionando-o com o ganglioneuroblastoma e o ganglioneuroma com células da mesma origem. 

Esses dois tumores e o neuroblastoma possuem distintos graus de diferenciação celular, embora todos os três originem-se de neuroblastos indiferenciados. . 

Na prática, os três tumores podem ser distinguidos pelo conteúdo celular da massa tumoral: em ganglioneuromas, apenas células maduras e ganglionares são observadas, enquanto em neuroblastomas são observados apenas células indiferenciadas. Nos ganglioneuroblastomas, portanto, são observados ambos os tipos celulares.

É importante ressaltar, entretanto, que apenas a classificação histológica de Neuroblastoma não informa todas as características desse tumor.

Sendo assim, durante as análises são levados em consideração também fatores prognósticos, tanto do tumor como do próprio paciente, que têm função de fornecer estimativa da evolução do tumor para o estadiamento (avaliação do grau de disseminação do tumor).

Fatores prognósticos para Neuroblastoma

Os tumores de neuroblastoma podem apresentar um comportamento clínico muito heterogêneo. Ou seja, podem ser encontrados tanto tumores de baixo risco, nos quais pode ser observada  regressão espontânea, como de alto risco, nos quais ocorre uma rápida progressão. 

Dessa forma, a utilização de sistemas de avaliação desse tumor, auxiliam na avaliação e decisão da conduta a ser seguida.

Segundo a Sociedade Americana de Câncer para o estadiamento desse tumor são levados em consideração fatores prognósticos da doença, como:

•  Idade no momento do diagnóstico;
•  Grau histológico;
•  Amplificação do oncogene MYCN;
•  Ploidia no DNA;
• Alterações cromossômicas;
• Receptores de Neurotrofina;
•  Marcadores Séricos;

Os fatores prognósticos são importantes de serem estudados pela capacidade de descrever a evolução da doença, para uma boa estratificação e seleção do paciente, além da padronização de estudos clínicos. 

Além disso, a análise desses fatores permite identificar o comportamento biológico do tumor, estimar prognóstico, selecionar e avaliar o tratamento, e predizer complicações.

Existem diferentes sistemas que auxiliam no estadiamento do Neuroblastoma, sendo que  um sistema não necessariamente exclui o outro, e ainda podem se completar.  Esses sistemas podem associar diferentes aspectos como: 

• Localização do tumor;
• Resultados de exames físico, 
• Resultados de exames de imagem e biópsias;
•  Idade; 
• Resultados de exames de sangue.

Sistemas de estadiamento do neuroblastoma

Entre os diferentes algoritmos de estadiamento, o Sistema Internacional de Estadiamento do Neuroblastoma (INSS), se baseia na localização, invasividade, envolvimento nodal e metástase. Esse sistema classifica os tumores em seis diferentes categorias:

•  1, 2A e 2B – tumores locorregionais, parcial ou totalmente removido por cirurgia;
•  3 – Presentes nos dois lados do corpo e não podem ser retirados por cirurgia;
• 4 – Tumores que apresentam metástase distantes
•  4S – tumores metastáticos limitados a pele, fígado e medula óssea em crianças menos de 1 ano de idade;

A principal limitação observada na utilização desses sistema de estadiamento é que só podem ser empregados após o início do tratamento cirúrgico. 

Outro algoritmo é o Sistema Internacional de Estágio em Grupo de Risco para Neuroblastoma (INRGSS). Nele, a determina-se o estágio do tumor e o grupo de risco antes do início do tratamento, levando em consideração:

• Fatores prognósticos como a idade da criança no diagnóstico, 
• Histologia do tumor, 
• Amplificação do oncogene MYCN,
• Presença de  deleção no braço longo do cromossomo 11. 

Adicionalmente, esse sistema utiliza fatores de risco definidos por imagem que determinam quão complexa poderá ser a retirada do tumor.

Dessa forma, o Estágio em Grupo de Risco para Neuroblastoma classifica os tumores em:

•  L1 – tumor que não cresceu além do local de origem, e não envolve estruturas vitais;
• L2 – Tumor não cresceu além do local de origem, contudo tem pelo menos um fator de risco definido por exames de imagem;
• M – Metástase distante, mas que não se enquadra em MS
• MS – Doença metastática em crianças menores de 18 meses, confinada a pele, fígado e/ou medula óssea.

Categorização de risco

Após a etapa de estadiamento do tumor, são relacionadas essas informações são utilizadas para categorizar os pacientes, orientar a intensidade do tratamento, determinar o prognóstico e a probabilidade de recorrência.

A categorização de risco do Neuroblastoma é considerada complexa e é baseada em dois principais sistemas o do Children’s Oncology Group (COG) e o International Neuroblastoma Risk Group (INGR), separando os tumores em baixo, médio e alto risco.

A taxa de sobrevida entre esses grupos varia bastante, onde o subgrupo baixo risco apresenta taxa de sobrevida de 95% enquanto  o de alto risco apresenta sobrevida inferior a 50%, independente da intensidade da terapia multimodal empregada.

Como é feito diagnóstico do Neuroblastoma?

Quando ocorre a suspeita do Neuroblastoma, são requisitados para a sua confirmação exames de laboratório, de imagem e análises patológicas para então determinar o curso de tratamento que será empregado para o tumor.

Entre os exames de imagem, o ultrassom é a forma mais acessível de se confirmar a localização da massa suspeita, sendo seu diferencial  não apresentar a necessidade de sedação da criança durante o exame. 

Para caracterização e identificação da localização de forma mais precisa, são requisitadas tomografias computadorizadas (TC) ou exames de ressonância magnética (RM). Já a análise por cintilografia MIGB e análise medular são utilizadas na busca e identificação de metástases.

Confirmação do diagnóstico de neuroblastoma

A confirmação do diagnóstico se dá pela biópsia, que permite tanto a análise histológica como a caracterização prognóstica mais precisa. O grau de diferenciação celular encontrado é um fator determinante para o estadiamento do tumor e prognóstico – quanto maior o grau, melhor o prognóstico.

Alguns testes moleculares também podem ser requisitados pelo médico para completar o prognóstico geral, como amplificação do gene MYCN através do teste de hibridização fluorescente in situ (FISH), ploidia celular através da citometria de fluxo, e alterações cromossômicas segmentares através da hibridização genômica comparativa (a-CGH).

A busca por mutações na prática clínica é menos comum em países com baixos índices de desenvolvimento humano e falta de acesso a serviços de saúde de alta qualidade. O avanço das técnicas de análise molecular tem permitido identificar novos fatores determinantes associados à resistência ao tratamento quimioterápico, e da maior agressividade desses tumores.

Tratamento de neuroblastomas

 Uma vez identificado e caracterizado o tumor, o tratamento padrão irá consistir em três diferentes etapas:

1.  Indução – que consiste em quimioterapia e cirurgia;

2.  Consolidação – Quimioterapia em altas doses com resgate autólogo de células tronco e radioterapia;

3.  Manutenção – Imunoterapia e uso de isotretinoína;

Tratamento para tumores de baixo risco

Para os pacientes de baixo risco, quando possível, é recomendada a cirurgia de retirada completa do tumor. Em casos específicos, pode ser necessário apenas o monitoramento através de exames físicos e de imagem, uma vez que a maioria desses tumores tende a regredir espontaneamente sem terapia.

Tratamento para tumores de risco intermediário

Para casos de  risco intermediário, o tratamento pode variar dependendo da resposta individual à terapia. Em geral os pacientes são tratados com 2 a 8 ciclos de quimioterapia de acordo com a resposta ao tratamento. 

Esses ciclos envolvem sistemas combinados de medicamentos, compreendendo uma variedade de mecanismos moleculares e celulares. A indicação para a cirurgia de remoção do tumor existe, mas a retirada completa não é essencial.

Tratamento para tumores de alto risco

Nos tumores classificados como alto-risco, o objetivo principal tem sido aumentar a terapia intensiva buscando um resultado prolongado.

O tratamento costuma iniciar com múltiplos ciclos de quimioterapia de indução, com o uso de drogas de platinas, antraciclinas e agentes alquilantes, como a cisplatina, ciclofosfamida, doxorubicina, etoposideo, topotecan e a vincristina, tornando o tumor mais favorável para a ressecção cirúrgica. 

Após a realização da cirurgia, segue-se para um ou dois ciclos de terapia mieloablativa com transplante autólogo de células-tronco e radiação. Na terapia de manutenção é realizada a terapia de diferenciação, geralmente ao longo de cerca de 18 meses, e os pacientes são tratados com uma combinação de isotretinoína e imunoterapia.

Apesar da eficácia geral do tratamento dos tumores de Neuroblastoma, ainda existe a necessidade de um modelo que seja considerado eficaz para todos os subgrupos de pacientes. Vale relembrar que a taxa de sobrevida após o tratamento para o subgrupo de alto risco ainda não conseguiu ultrapassar os 50% independente da intensidade da terapia.

Como entender a genética dos tumores de Neuroblastoma?

Existe uma grande complexidade associada aos tumores de Neuroblastoma, nos últimos anos características genômicas adicionais incluindo o número de cópias cromossômicas, transcriptoma e epigenética provaram ter um papel importante para o entendimento do NB.

Dentre essas descobertas genéticas a amplificação do gene MYCN foi uma das mais relevantes associadas com o prognóstico do NB. Atualmente, a análise desse biomarcador é uma importante ferramenta para a estratificação do risco da doença. 

Ele é classificado como um protooncogene que desempenha um papel importante na redução do ciclo celular, promovendo a proliferação e inibindo a diferenciação e apoptose. Aproximadamente 40% dos pacientes classificados como de alto-risco apresentam a amplificação do MYCN. 

Se for analisado o total de casos de NB, o MYCN irá representar sozinho, cerca de 22% dos casos, sendo seguido pelo gene ALK, presente em aproximadamente 4% dos casos.

Alterações cromossômicas no neuroblastoma

Quando pensamos nas alterações cromossômicas, podemos separá-las em totais ou segmentares. Ganhos totais que resultem em uma hiperploidia estão associados a doenças de baixo risco e resultados mais favoráveis. Já alterações segmentares estão associadas a fenótipos mais agressivos.

Essas aberrações cromossômicas segmentares são consideradas comuns no NB. Eventos de translocação, por outro lado, são mais raros no diagnóstico, sendo mais comumente observados após a exposição ao tratamento.

As alterações cromossômicas segmentares mais comuns são as deleções do cromossomo 1, do cromossomo 11 e as inserções no cromossomo 17, como veremos adiante.

Além dessas alterações, também pode-se observar outras já relatadas nos cromossomos 3, 4, 7, 9 e 14. Essas alterações cromossômicas são comumente associadas à perda da heterozigose, e são marcos registrados dos NB mais agressivos.

Alterações segmentares – deleção no cromossomo 1p

 A deleção na região do braço curto do cromossomo 1p36 ocorre em torno de 23 a 35% dos casos, e pode ser associada com outras características de alto risco, como idade avançada, amplificação do MYCN e metástase. Os principais genes relacionados a essa região estão envolvidos com o remodelamento da cromatina e diferenciação neuronal.

Alterações segmentares – deleção no cromossomo 11q

  A deleção encontrada no braço longo do cromossomo 11, acaba tendo uma classificação um pouco diferente porque quando encontrada classifica um outro grupo de alto risco onde não é observada a amplificação do MYCN. 

Essa deleção pode ser encontrada em cerca de 35% dos casos de NB. Um terço dos casos de alto risco e está relacionada com recidivas e metástases. Nesta região, estão presentes genes envolvidos com resposta ao dano ao DNA e estabilidade cromossômica.

Alterações segmentares – amplificação no cromossomo 17q

A amplificação no cromossomo 17, é a alteração mais frequentemente identificada nos tumores primários, sendo observada em torno de 50% dos casos. Além disso, é frequentemente associada a deleção do cromossomo 1 e a amplificação do MYCN, além de um pior prognóstico. Nessa região estão presentes genes envolvidos com proliferação e diferenciação celular.

Outras alterações genéticas e epigenéticas relacionadas ao neuroblastoma:

 A metilação é uma modificação epigenética, que regula a expressão gênica. Um exemplo que podemos trazer é a caspase 8 que sofre inativação por meios epigenéticos.

Os miRNAS têm sido relacionados a uma rede complexa de regulação e tradução de proteínas. Dentre os miRNAs implicados no NB, dois que estão bem descritos em relação do NB são os Mir34a e o Mir1792.

O mir34a é um alvo direto da p53 e parece agir como um gene supressor, levando a parada do ciclo celular e apoptose. A expressão desse mirna é afetada quando há a deleção do cromossomo 1, pois se encontra na região 1p36 e tem como um dos seus alvos a supressão do MYCN.

O mir1792, por sua vez, apresenta propriedades oncogênicas e a sua transcrição está diretamente ligada a amplificação do MYCN, levando a proliferação, sobrevivência e migração.

Vale ressaltar que predisposições genéticas estão sujeitas a diferentes fatores biológicos e clínicos que podem influenciar no resultado, entretanto apenas a presença da amplificação ou deleção em determinada região já pode ser prejudicial ao prognóstico do tumor.

O Neuroblastoma é um tumor hereditário?

O fato de o neuroblastoma ser um tumor embrionário apenas indica que ele irá se desenvolver a partir de células imaturas ou em desenvolvimento, podendo ocorrer antes mesmo de nascer, como comentado anteriormente. Portanto não são todos os casos de neuroblastoma que são de origem familiar.

O número de casos relatados do NB, classificados como hereditário ou familiar, são os mais raros e representam cerca de 1-2% dos tumores. Contudo, apesar de raros, esses casos oferecem oportunidades únicas para o entendimento dos fatores genéticos ligados ao NB.

Portanto, a grande maioria dos casos (98-99% dos tumores) são classificados como esporádicos. Isso significa que são tumores que apresentam uma alteração genética, mas não necessariamente uma que seja passada através das gerações.

O Neuroblastoma foi descrito pela primeira vez em 1864 e, desde então, busca-se o entendimento da sua biologia. Graças a novas técnicas e o aprimoramento de outras antigas, como o aceite e repercussão das ciências ômicas é que foi possível a descoberta de características que tornam cada tipo de tumor único.

Dois genes foram bem descritos e por algum tempo foram considerados os únicos associados à predisposição do NB: PHOX2B, descrito em 2004, e ALK, descrito em 2008.

O PHOX2B é um fator de transcrição essencial durante o desenvolvimento do sistema nervoso autônomo, e alterações nesse gene levam a um fenótipo mais agressivo. Já o ALK, é um receptor de tirosina quinase, e sua ativação constitutiva por múltiplos mecanismos leva ao aumento da oncogenicidade. 

Esses dois genes já foram estudados em conjunto, o que demonstrou associação entre eles. Só que diferente do PHOX2B, o ALK foi identificado como um alvo farmacológico potencial.

Outro gene que recentemente foi incorporado nesse grupo é o KIF1Bβ, que é um gene supressor de tumores que provavelmente está envolvido no desenvolvimento de tumores de crista neural. Mutações da linha germinal em KIF1Bβ foram encontradas em pacientes que desenvolveram tumores neuronais, incluindo o neuroblastoma.  

Conclusão

Os tumores pediátricos, de uma forma geral, são difíceis de serem diagnosticados e isso acontece porque a sua apresentação clínica muitas vezes apresenta sintomas não específicos que podem ser muito parecidos com condições infecciosas e nutricionais.

Os tumores de Neuroblastoma, em especial, ainda representam um desafio para a medicina, especialmente o grupo de alto-risco. Atualmente, busca-se diferentes estratégias visando minimizar o sofrimento de pacientes. 

Uma dessas estratégias é a medicina de precisão, que busca obter respostas personalizadas, através da associação de dados já utilizados para o diagnóstico e tratamento, com o perfil genético do paciente, evitando tratamentos ineficazes.

Apesar da evolução da ciência, muito ainda precisa ser desenvolvido, entretanto cada vez mais se torna mais plausível afirmar que “o diagnóstico de câncer, cada vez menos se torna uma sentença de morte”.

Importante: Sempre consulte um médico antes de fazer qualquer suposição ou tratamento.

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