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Síndrome de Turner: aneuploidia típica do sexo feminino

A síndrome de Turner é uma aneuploidia com incidência de 1:5000 nativivos femininos, o cariótipo consiste em um cromossomo a menos.

A síndrome de Turner é a única aneuploidia em que a falta de um cromossomo no cariótipo permite a sobrevivência da pessoa até a vida adulta. Esta poderia ser considerada a anormalidade cariotípica envolvendo cromossomos sexuais mais incidente se não fossem consideradas somente meninas nascidas vivas. A taxa de abortos espontâneos associada ao distúrbio é considerável. Ainda existem casos onde a paciente acometida possui justamente um cromossomo X com um gene mutante da distrofina, configurando um caso raríssimo de uma portadora de síndrome de Turner com distrofia muscular de Duchenne ou Becker.

Mutações e distúrbios cromossômicos

Distúrbios cromossômicos específicos responsabilizam-se por mais de 100 síndromes detectadas que, em termos coletivos, são mais prevalentes que todos os distúrbios mendelianos monogênicos somados. Tais problemas citogenéticos estão envolvidos em cerca 1% dos nativivos, em cerca de 2% das gestações de mães com idade acima de 35 anos que tiveram diagnóstico pré-natal e em cerca de 50% de todos os abortos espontâneos de primeiro trimestre.

Grande parte das condições genéticas ligadas a anomalias cariotípicas associam se a gestações tardias, acima dos 35 anos. Episódios de não-disjunção cromossômica durante a meiose são comuns entre mulheres dessa faixa etária, o que pode resultar em óvulos desbalanceados. Estes, quando fecundados, vão contribuir para a gestação de um indivíduo com cariótipo diferente.

Os distúrbios cromossômicos em alossomos constituem uma importante categoria de enfermidades genéticas, desempenhando um papel relevante na patogênese de enfermidades malignas. Além de contribuírem também para inúmeros casos de infertilidade e abortos espontâneos. Por isso, a análise do cariótipo do paciente é indicada como um procedimento diagnóstico de rotina para vários fenótipos específicos encontrados em clínicas médicas.

As mutações cromossômicas citadas no quadro incluem-se entre as mais prevalentes e conectam-se a uma considerável gama de casos de crianças com malformações congênitas, dificuldades de aprendizagem, deficiências intelectuais e problemas comportamentais. Isso sem mencionar as principais síndromes causadas por trissomias em cromossomos autossômicos (síndrome de Down, síndrome de Edwards e síndrome de Patau).

Alterações cariotípicas envolvendo cromossomos sexuais

Entre os muitos sistemas de cromossomos sexuais existentes, o sistema XY é um dos mais comuns e estudados. Ocorrem em humanos, alguns peixes, certos insetos, além de outros organismos. Os cromossomos sexuais, conhecidos por alossomos, relacionam-se ao desenvolvimento das gônadas e de caracteres sexuais secundários. Em humanos, o cromossomo Y é um alossomo pequeno, que carrega poucos genes, mas detém o que é a chave para a diferenciação das gônadas em testículos: o gene SRY. Quando o gene em questão se encontra ausente, as gônadas se diferenciam em ovários.

O cariótipo humano normal é composto de 44 cromossomos autossômicos e 2 cromossomos sexuais, sendo que os gametas normais detém a metade disso, ou seja, 23 cromossomos. O evento biológico que produz os gametas é a gametogênese, e são as células germinativas primordiais que originam as células germinativas, e estas, os gametas – linhagem germinativa. 

gametogênese
A imagem representa a gametogênese de um homem e de uma mulher normais e diplóides (2n). Na meiose, processo relacionado a produção de gametas (óvulos e espermatozoides), o resultado final são 4 células gaméticas com metade da ploidia do indivíduo. A meiose é dividida em meiose I (R!) e meiose II (E!). A diferença entre essas fases meióticas é que a meiose I gera células cuja ploidia é metade da ploidia da mãe, enquanto meiose II gera duas células filhas igualmente haploides. É nessa última etapa da meiose que muitas vezes ocorre a não-disjunção dos cromossomos homólogos que, como consequência, vão gerar gametas desbalanceados (com cromossomos a mais ou a menos).

Falhas durante a gametogênese, em grande parte oriundas de problemas de disjunção entre cromossomos homólogos na meiose II, podem levar a gametas desbalanceados. Ou seja, com número de genes a mais ou a menos. Erros genéticos acontecem o tempo todo nos indivíduos e, ao envolver cromossomos, consequentemente podem resultar em um cariótipo diferente que se reflete em condições genéticas atreladas a doenças. Por exemplo, quando um cromossomo sofre uma quebra, exatamente no local da quebra pode estar um gene importante e, dessa forma, alterar a sequência de nucleotídeos do gene, caracterizando uma alteração cromossômica estrutural.

Após a fecundação, a ausência total ou parcial de qualquer cromossomo põe a vida do indivíduo em risco. O organismo humano é incapaz de se manter vivo com muitos genes ausentes. Da mesma forma certos genes fazem mais falta do que outros, e sua ausência pode levar ao aborto. 

O cromossomo X é detentor de muitos genes, sua completa ausência no produto da fecundação leva ao aborto espontâneo. Por outro lado, quando o zigoto é oriundo de um gameta normal – possuidor de um cromossomo X – e outro sem cromossomos sexuais, o resultado será um genótipo conhecido por síndrome de Turner. Esta é uma condição cariotípica que afeta mulheres exclusivamente. Uma grande variedade de alterações anatômicas e fisiológicas relacionam-se a essa síndrome, em especial alterações nas vias aéreas, e nos sistemas renal e cardiovascular.

Síndrome de Turner

A síndrome de Turner foi descrita clinicamente pela primeira vez, em 1938. Esta tem prevalência de 1:5000 nativivos femininos. Tratam-se de ocorrências raras diante da grande incidência de abortos espontâneos ligados a esta síndrome. Especula-se que, aproximadamente 18% dos abortos espontâneos possui elo com tal anormalidade citogenética. 

Em comparação com outras síndromes ligadas a alossomos – as síndromes de Klinefelter, 47,XYY e trissomia do cromossomo X – a síndrome de Turner possui menor frequência. Segundo dados do IBGE da primeira década do início do século, havia aproximadamente 16.000 mulheres com tal condição genética no Brasil. Seu diagnóstico pode ser feito ao nascer ou antes da puberdade, diferente da síndrome de Klinefelter e da trissomia do cromossomo X.

Quanto a sua constituição cariotípica, ao contrário da maioria das aneuploidias, pacientes com a síndrome não têm um cromossomo a mais, ao contrário, têm um cromossomo a menos. Este é um fato que chamou a atenção da comunidade científica para os cromossomos sexuais quando a síndrome de Turner foi descoberta. Visto que, a presença em dose única de qualquer cromossomo autossômico resulta em bebês com pouco tempo vida ou em aborto espontâneo. 

cariótipo síndrome de turner
A síndrome de Turner é também chamada de monossomia do X ou disgenesia gonadal. Sua constituição cariotípica é representada corretamente por 45,X – sem o segundo cromossomo sexual – ao invés de 45,X0. O único X presente na paciente com tal condição genética é – na maioria dos episódios – de origem materna, ou seja, o erro meiótico costuma ser paterno.

Aproximadamente 50% dos casos de síndrome de Turner tem outros cariótipos; visto que 25% dos casos de síndrome de Turner é representado por cariótipos mosaicos. Sendo muito comuns casos em que parte do cromossomo X é excluída, sobrando apenas o braço curto ou o longo. Quando um braço está em falta, o outro é duplicado de modo especular.

Uma pessoa com 46 cromossomos que tenha um isocromossomo, tem, portanto, uma única cópia do material genético de um braço (monossomia parcial) e três cópias do material genético do outro braço, o que é comum em indivíduos mosaicos acometidos pela síndrome. Um isocromossomo é representado por “i” seguido do cromossomo em questão (se for autossômico será um número) e o braço cromossômico. Podemos ver a seguir os cariótipos mais comuns da síndrome de Turner e suas prevalências relativas aproximadas:

cariótipos mais comuns da síndrome de turner
A constituição cromossômica é particularmente importante visto que as pacientes com i(Xq) são parecidas com as pacientes 45,X enquanto as pacientes com deleção de Xp têm estatura baixa e malformações congênitas e aquelas com deleções de Xq têm disfunção gonadal, normalmente.

Mulheres com síndrome de Turner têm características fenotípicas particulares e de fácil identificação. As anomalias típicas da síndrome incluem baixa estatura, disgenesia gonadal (em geral gônadas em fita, refletindo a falha de manutenção ovariana), pescoço alado (devido a um higroma cístico por linfedema), baixa implantação dos cabelos, tórax largo com mamilos amplamente espaçados e uma alta frequência de anomalias renais e cardiovasculares. Podem ter capacidade intelectual média ou acima da média. 

Atualmente, a terapia com hormônio de crescimento é padrão para indivíduos com síndrome de Turner, podendo resultar em um ganho de 6 a 10 cm na altura final. Já o tratamento hormonal com doses de estrogênios administradas as pacientes, leva ao desenvolvimento dos genitais externos e internos, todavia não as tornam férteis.

Referências

GRIFFITHS, A. J. F., WESSLER, S. R., LEWONTIN, R. C., & CARROLL, S. B. (2006). Introdução a Genética. In Guanabara Koogan.

GUERRA, M. Introdução a Citogenética Geral. Rio de janeiro: Guanabara Koogan, 1989.142p

NUSSBAUM, R.L.; McINNES, R.R.; WILLARD, H.F. Thompson & Thompson. Genética Médica. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2014. 

SÍNDROME DE DOWN: O QUE É A SÍNDROME DE DOWN. Disponível em: <http://federacaodown.org.br/sindrome-de-down/> Acesso em: 7 abr. 2021.

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